[发明专利]用作选择性雌激素受体调节剂的新的含杂原子的四环衍生物

摘要

本发明涉及新的含杂原子的四环衍生物、包含这些化合物的药用组合物、它们在治疗和/或预防一种或多种雌激素受体介导的疾病中的用途以及它们的制备方法。本发明化合物可用于治疗和/或预防缺乏雌激素的相关疾病，例如热潮红、阴道干燥、骨质减少及骨质疏松症；乳房、子宫内膜、子宫颈和前列腺的激素敏感性癌症及增生；子宫内膜异位、子宫肌瘤、骨关节炎，并且可单独或联合孕激素或孕激素拮抗剂用作避孕药。

主权项

1.一种下式(I)化合物或其药学上可接受的盐：表示单键或双键，X选自O和S，Y选自CR^AR^B、CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2(CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2优选-CR^AR^B(CH₂)_1-2、-CH₂CR^AR^BCH₂-、-CR^AR^B-CH(OH)-CR^AR^B-或-CR^AR^B-CH₂-CR^AR^B-)、CR^AR^BC(O)、CR^AR^BC(O)CR^AR^B(优选CH₂C(O)CH₂)和C(O)；或者Y选自O和S，X选自CR^AR^B和C(O)；前提条件是X为S时，则Y选自CR^AR^B、CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2和CH₂C(O)CH₂；另一前提条件是Y为S时，则X选自CR^AR^B；其中R^A和R^B各自独立选自氢、羟基、烷基或烷氧基；前提条件是R^A和R^B不都是羟基；Z选自O和S；R¹选自氢、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO₂、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-OR^C、-C(O)-OR^C、-C(O)O-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-NR^D-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-R^F、-SO₂-NR^DR^E、-NR^DR^E、NR^D-SO₂-R^F、-(烷基)_0-4-C(O)NR^DR^E、(烷基)_0-4-NR^D-C(O)-R^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-C(O)-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-O-(烷基)-OSi(烷基)₃、-O-(烷基)-OR^D或-O-(烷基)-甲酰基；其中R^C选自烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO₂、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-SO₂-NR^DR^E、NR^DR^E、NR^D-SO₂-R^F、-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-NR^D-C(O)-R^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E或-(烷基)_0-4-C(O)-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F；其中Q选自O、S、NH、N(烷基)和-CH＝CH-；其中R^D和R^E各自独立选自氢和烷基；或者R^D和R^E与它们所连接的氮原子一起构成选自杂芳基或杂环烷基的3-10元环(优选4-8元环)；其中所述杂芳基或杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氧代、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；其中R^F选自氢、烷基、环烷基、环烷基-烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基和杂环烷基-烷基；其中所述环烷基、芳基、杂芳基、杂芳基-烷基、杂环烷基或杂环烷基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；R²选自羟基、烷基、烯基、环烷基、芳基、-C(O)-芳基、芳烷基、杂芳基和杂芳基-烷基；其中所述烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳基-烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、-SH、-S(烷基)、SO₂、NO₂、CN、CO₂H、R^C、-OR^C、-C(O)R^C、-C(O)O-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-NR^D-(烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-NR^DR^E、-C(O)-(杂环烷基)-R^F、-SO₂-NR^DR^E、-NR^DR^E、NR^D-SO₂-R^F、-(烷基)_0-4-C(O)NR^DR^E、(烷基)_0-4-NR^D-C(O)-R^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-(烷基)_0-4-(Q)_0-1-(烷基)_0-4-C(O)-NR^DR^E、-(烷基)_0-4-C(O)-(烷基)_0-4-C(O)-OR^F、-O-(烷基)-OSi(烷基)₃、-O-(烷基)-OR^D或-O-(烷基)-甲酰基；或者，R¹和R²与它们所连接的碳原子一起构成C(O)；前提条件是当R¹和R²与它们所连接的碳原子一起构成C(O)且X选自O和S时，则Y选自CR^AR^B、CR^AR^B(CR^AR^B)_1-2、CR^AR^BC(O)和CH₂C(O)CH₂；另一前提条件是当R¹和R²与它们所连接的碳原子一起构成C(O)且Y选自O和S时，则X选自CR^AR^B；n选自整数0-4；各个R³独立选自卤素、羟基、R^C、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)R^G、-C(O)OR^G、-OC(O)R^G、-OC(O)OR^G、-OC(O)N(R^G)₂、-N(R^G)C(O)R^G、-OSi(R^G)₃、-OR^G、-SO₂N(R^G)₂、-O-(烷基)_1-4-C(O)R^G和-O-(烷基)_1-4-C(O)OR^G；其中各个R^G独立选自氢、烷基、芳基、芳烷基和1，7，7-三甲基-2-氧杂二环[2.2.1]庚烷-3-酮；其中所述烷基、芳基或芳烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：烷基、卤代烷基、烷氧基、卤素、羟基、硝基、氰基、-OC(O)-烷基或-C(O)O-烷基；或者，两个R^G基团与它们所连接的氮原子一起构成杂环烷基；其中所述杂环烷基任选被一个或多个独立选自以下的取代基取代：卤素、羟基、烷基、烷氧基、羧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或氰基；m选自整数0-4；各个R⁴独立选自卤素、羟基、R^C、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基、氰基、-C(O)R^G、-C(O)OR^G、-OC(O)R^G、-OC(O)OR^G、-OC(O)N(R^G)₂、-N(R^G)C(O)R^G、-OSi(R^G)₃、-OR^G、-SO₂N(烷基)₂、-O-(烷基)_1-4-C(O)R^G和-O-(烷基)_1-4-C(O)OR^G；前提条件是当为双键，X为CH₂，Y为O，Z为O并且R¹和R²与它们所连接的碳原子一起构成C(O)时，则至少n或m之一选自整数1-4；优选n为整数1-4，m为整数1-4；另一前提条件是当为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R¹为氢并且R²为烷基时，则至少n或m之一选自整数1-4；优选n为整数1-4，m为整数1-4；另一前提条件是当为单键，X为O，Y为CH(烷基)，Z为O，R¹为氢，R²为烷基，n为1并且m为1时，则R³和R⁴不是甲氧基或乙氧基，优选R³和R⁴不是烷氧基；另一前提条件是当为双键，X为O，Y为CH₂，Z为O，R¹和R²与它们所连接的碳原子一起构成C(O)，n为0并且m为2时，则各个R⁴不是羟基或烷氧基。