[发明专利]IV型磷酸二酯酶的抑制剂

摘要

本发明涉及可用作4型或7型磷酸二酯酶(PDPI)抑制剂的通式I的儿茶酚衍生物。本文揭示的化合物可用于治疗CNS病症，炎性疾病如AIDS，哮喘，关节炎，支气管炎，慢性阻塞性肺病(COPD)，银屑病，过敏性鼻炎，休克，遗传过敏性皮炎，克罗恩病，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，嗜酸性肉芽肿，变应性结膜炎，骨关节炎，溃疡性结肠炎和其它炎性疾病，特别是人的这些疾病。本发明还提供了制备所公开的化合物的方法以及包含该公开化合物的药物组合物，以及其作为4型或7型磷酸二酯酶(PDE)抑制剂的应用。

主权项

1.一种具有式I所示结构的化合物及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物、对映异构体、非对映异构体、多晶型物或N-氧化物，通式I其中：X是氧；R₁是氢、烷基、杂环基、-(CH₂)_1-4OR′，前提是R₂也是(CH₂)_1-4OR′(其中R′可以是氢、烷基、烯基、炔基、(不)饱和环烷基、芳基、杂环基或杂芳基)；-C(＝O)NR_xR_y，前提是R₂也是-C(＝O)NR_xR_y[其中R_x和R_y是氢、烷基、具有3-6个碳原子的烯基、具有3-6个碳原子的炔基、环烷基、-SO₂R₅(其中R₅是氢、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基)、芳基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基和杂环基烷基]、-(CH₂)_m-C(＝O)R₃(其中m是0-2的整数，R₃是环烷基、芳基、任选取代的R_p或R_q，其中R_p是杂环基或杂芳基环，其中所述环通过N与-(CH₂)_mC(＝O)连接，R_q是杂环基或杂芳基环，其中所述环通过C与-(CH₂)_mC(＝O)连接)；R₂是-(CH₂)_mC(＝O)R₃(其中m和R₃如上所定义)、-(CH₂)_1-4OR′，前提是R₁也是(CH₂)_1-4OR′(其中R′如上所定义)；-C(＝O)NR_xR_y，前提是R₁也是-C(＝O)NR_xR_y(其中R_x和R_y如上所定义)，或者R₁和R₂一起形成任选取代的环烷基或杂环基环，其中这种连接R₁-R₂环的取代基可以是氧代、烷基、烯基、炔基、卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、-NH₂、＝NOH、-C(＝O)NR_xR_y、-COOR_x、-COONR_xR_y(其中R_x和R_y如上所定义)、-NHCOOR₆(其中R₆是烷基、烯基、炔基、环烷基、烷芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)、氰基、羟基、烷氧基或取代的氨基；R₄是氢、烷基、-OR₅(其中R₅如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、-NH₂、取代的氨基、氰基、羧基或-C(＝O)NR_xR_y(其中R_x和R_y如上所定义)，或者R₂和R₄一起形成与环B稠合的具有0-4个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-12元(不)饱和单环或双环体系，前提是R₂和R₄一起不形成-CH₂-O-CH₂-O-CH₂-，其中取代基可以是烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基、-NH₂或取代的氨基中的一种或多种；R₇是氢、烷基、烯基、炔基、-OR₅(其中R₅如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、-NH₂或取代的氨基；X₁和X₂是氢、烷基、烷芳基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基、-(CH₂)_mCOR₃、-(CH₂)_gC(＝O)NR_xR_y或-(CH₂)_g1C(＝O)OR₃(其中g和g₁是0-3的整数，m、R_x、R_y和R₃如上所定义)；Y是氧原子、硫原子或-NR(其中R是氢、酰基、芳基或烷基)；Y₁和Y₂独立地选自氢、烷基、-OR(其中R如上所定义)、-SR(其中R如上所定义)和-NHR(其中R如上所定义)；Y₁和X₂以及X₁和Y₂中的任何一对可以一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有1-3个N、O和S之类的杂原子；X₁和X₂可一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有2-3个N、O和S之类的杂原子；当X是NR₇或S，其中R₇是氢或低级烷基(C₁-C₆)时R₁和R₂独立地是烷基、烯基、炔基、烷氧基、羟基、氰基、硝基、卤素(F、Cl、Br、I)、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基、-NH₂、取代的氨基、羧基、-(CH₂)_m(C＝O)R₃(其中m和R₃如上所定义)、-C(＝O)NR_xR_y(其中R_x和R_y如上所定义)或-(CH₂)_1-4OR′(其中R′如上所定义)，或者R₁和R₂可以一起形成任选取代的环烷基或杂环基环，其中这种连接R₁-R₂环的取代基可以是氧代、烷基、烯基、炔基、卤素(F、Cl、Br、I)、硝基、-NH₂、-C(＝O)NR_xR_y、-COOR_x、-COONR_xR_y(其中R_x和R_y如上所定义)、-NHCOOR₆(其中R₆是烷基、烯基、炔基、环烷基、烷芳基、杂芳基烷基或杂环基烷基)、氰基、羟基、烷氧基或取代的氨基；R₄是氢、烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、-OR₅(其中R₅如上所定义)、氰基、羧基、-NH₂、取代的氨基或-C(＝O)NR_xR_y(其中R_x和R_y如上所定义)，或者R₂和R₄一起形成与环B稠合的具有0-4个选自N、O和S的杂原子的任选取代的4-12元(不)饱和单环或双环体系，前提是R₂和R₄一起不形成-CH₂-O-CH₂-O-CH₂-，其中取代基可以是烷基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、烷氧基或氨基中的一种或多种；R₇是氢、烷基、烯基、炔基、-OR₅(其中R₅如上所定义)、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、-NH₂或取代的氨基；X₁和X₂是烷基、环烷基、烷芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基、-(CH₂)_gC(＝O)NR_xR_y或-(CH₂)_g1C(＝O)OR₃(其中g、R_x、R_y、R₃和g₁是0-3的整数)；Y是氧原子、硫原子或-NR(其中R是氢、酰基、芳基或烷基)；Y₁和Y₂独立地是氢、烷基、-OR(其中R如上所定义)、-SR(其中R如上所定义)和-NHR(其中R如上所定义)；Y₁和X₂以及X₁和Y₂中的任何一对可以一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有1-3个N、O和S之类的杂原子；X₁和X₂可一起形成与通式I中所示的环A稠合的环，该环在环上含3-5个碳原子，具有2-3个N、O和S之类的杂原子。