[发明专利]嘧啶衍生物及它们作为激酶抑制剂的用途

摘要

本文描述了至少一种选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物的化学个体。描述了包含至少一种式1的化学个体以及至少一种选自载体、辅剂和赋形剂的药学上可接受的媒介物的药物组合物。描述了治疗罹患某些应答Btk活性和/或B细胞活性抑制的疾病的患者的方法。描述了用于确定样品中存在Btk的方法。

主权项

1.化合物，其选自式1的化合物及其药学上可接受的盐、溶剂合物、螯合物、非共价复合物、前药和混合物：(式1)其中Z₁是CR并且Z₂是N，或者Z₁是N并且Z₂是CR；A选自任选地取代的亚苯基、任选地取代的吡啶亚基、任选地取代的2-氧代-1，2-二氢吡啶基、其中^*指示与基团-L-G连接的点，并且断键指示与氨基连接的点；X₁选自N和CR₇；X₂选自N和CR₇；X₃选自N和CR₇；并且其中X₁、X₂和X₃中至多一个是N，并且R₇选自氢、羟基、氰基、卤代、任选地取代的低级烷基和任选地取代的低级烷氧基；L选自任选地取代的C₀-C₄亚烷基、-O-任选地取代的C₀-C₄亚烷基、-(C₀-C₄亚烷基)(SO)-、-(C₀-C₄亚烷基)(SO₂)-和-(C₀-C₄亚烷基)(C＝O)-；G选自氢、卤代、羟基、烷氧基、硝基、任选地取代的烷基、任选地取代的氨基、任选地取代的甲脒基、任选地取代的杂环烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基；R和R₁独立地选自氢和任选地取代的低级烷基；W选自任选地取代的亚苯基和任选地取代的吡啶亚基；Q选自其中R₁₀和R₁₁独立地选自氢、C₁-C₆烷基和C₁-C₆卤代烷基；并且R₁₂、R₁₃、R₁₄和R₁₅独立地选自氢，C₁-C₆烷基，C₁-C₆卤代烷基，苯基，选自单、二和三取代的苯基的取代的苯基，其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、(C₁-C₆烷氧基)C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆全氟烷氧基、单(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基和氨基(C₁-C₆烷基)，杂芳基，和选自单、二和三取代的杂芳基的取代的杂芳基，其中取代基独立地选自羟基、硝基、氰基、氨基、卤代、C₁-C₆烷基、C₁-C₆烷氧基、(C₁-C₆烷氧基)C₁-C₆烷氧基、C₁-C₆全氟烷基、C₁-C₆全氟烷氧基、单(C₁-C₆烷基)氨基、二(C₁-C₆烷基)氨基和氨基(C₁-C₆烷基)；并且R₂选自任选地取代的芳基和任选地取代的杂芳基，条件是，所述式1的化合物不选自N-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)苯甲酰胺；1-(4-(2-(4-(4-乙酰哌嗪-1-羰基)苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-3-苯脲；N-(3-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)吡啶-3-甲酰胺；N-(3-(2-(3，4，5-三甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-5-甲基异噁唑-3-甲酰胺；N-(3-(2-(3-氨磺酰基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-N-甲基呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-羟基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)吡啶酰胺；N-(3-(2-(3-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(5-(2-(3-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)-2-甲氧基苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(4-(2-(3-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(4-(2-(3-氨基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(4-(2-(3-羟基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-氨磺酰基苯基氨基)吡啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-甲氧基苯基氨基)吡啶-4-基)苯基)-N-甲基呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-甲氧基苯基氨基)吡啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-羟基苯基氨基)吡啶-4-基)苯基)呋喃-2-甲酰胺；N-(3-(2-(3-氨基苯基氨基)吡啶-4-基)苯基)吡啶酰胺；N-(3-(2-(3-氨基苯基氨基)吡啶-4-基)苯基)噻吩-2-甲酰胺；N-苯基-4-(2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺；4-(5-甲基-2-(苯基氨基)嘧啶-4-基)-N-苯基苯甲酰胺；N-(4-(2-(3-羟基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)-2-苯氧基乙酰胺；和2-苯氧基-N-(4-(2-(3-氨磺酰基苯基氨基)嘧啶-4-基)苯基)乙酰胺。