[发明专利]作为凝血因子Ⅶa抑制剂用作抗凝血药的2-氨基羰基苯基氨基-2-苯基乙酰胺

摘要

本发明提供式(I)的新的苯甲酰胺衍生物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐、溶剂化物或前药，其中变量A、W、Y、Z、R⁸和R⁹如本文中所定义。这些化合物是凝血因子VIIa的选择性抑制剂，它们可用作药物。

主权项

1.式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、可药用盐或溶剂化物：其中环A为4至8员杂环基团，所述杂环基团包含环中所示的氮原子，碳原子及0-1个选自N、NR^c、O和S(O)_p的额外杂原子，0-1个羰基，以及0-2个双键，其中所述杂环基团被0-2个R⁷所取代；Z为或者环B为被0-3个R⁶取代的苯基或者被0-3个R⁶取代的吡啶基；W为NH或者O；Y为或R¹在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，被0-1个OH取代的C_1-5烷基，C_1-5卤代烷基，C_2-5烯基，C_2-5炔基，-O-C_1-5烷基，-O-C_1-5卤代烷基，-S-C_1-5烷基，或者C_3-6环烷基；R²和R³在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，OR^a，SR^a，OCF₃，OCHF₂，OCH₂F，CN，NO₂，-NR^bR^c，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-NR^dC(O)R^a，-C(O)NR^cR^d，-NR^cC(O)OR^a，-NR^cC(O)NR^cR^d，-SO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂Rⁱ，-NR^cSO₂CF₃，-SO₂CF₃，-S(O)_pRⁱ，-(CF₂)_rCF₃，被0-2个R^e取代的C_1-6烷基，被0-2个R^e取代的C_2-6烯基，被0-2个R^e取代的C_2-6炔基，被0-3个R^f取代的C_3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^c、O和S(O)_p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个R^f取代；R⁴在每次出现时独立地为H，F，Cl，Br，I，OR^a，SR^a，OCF₃，CN，NO₂，-NR^bR^c，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-NR^dC(O)R^a，-C(O)NR^cR^d，-NR^cC(O)OR^a，-NR^cC(O)NR^cR^d，-SO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂Rⁱ，-NR^cSO₂CF₃，-SO₂CF₃，-S(O)_pRⁱ，-(CF₂)_rCF₃，被0-2个R^e取代的C_1-6烷基，被0-2个R^e取代的C_2-6烯基，被0-2个R^e取代的C_2-6炔基，被0-3个R^f取代的C_3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^c、O和S(O)_p的杂原子的5至10员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个R^f取代；或者，R²和R³任选地结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0-4个选自N、NR^c、O和S(O)_p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个R^f取代；或者，R³和R⁴任选地结合形成5至7员碳环基团或包含碳原子及0-4个选自N、NR^c、O和S(O)_p的杂原子的5至7员杂环基团，其中所述碳环基团和杂环基团被0-3个R^f取代；R⁶在每次出现时独立地为F，Cl，Br，I，CN，OH，CF₃，C_1-4烷基，C_1-4卤代烷基，或者C_1-4烷氧基；R⁷在每次出现时独立地为OR^a，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-OCF₃，-NR^bR^c，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-NR^dC(O)R^a，-C(O)NR^cR^d，-SO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂Rⁱ，-SO₂NHC(O)R^a，-C(O)NHSO₂R^a，-NR^cSO₂CF₃，-SO₂CF₃，-S(O)_pRⁱ，-(CF₂)_rCF₃，四唑基，苯基-(CH₂)_r-，所述苯基-(CH₂)_r-被0-3个R^f取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^c、O和S(O)_p的杂原子的5至6员杂环基团-(CH₂)_r-，其中所述杂环基团被0-3个R^f取代；R⁸为H，CN，-CO₂R^a，-C(O)NR^cR^d，四唑基，或者C_1-4烷基，所述四唑基或C_1-4烷基被0-2个R^8a取代；R^8a在每次出现时独立地为＝O，OR^a，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-OCF₃，-NR^bR^c，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-OC(O)R^a，-OC(O)NR^cR^d，-NR^dC(O)R^a，-C(O)NR^cR^d，-NR^cC(O)NR^cR^d，-NR^cC(O)OR^a，-SO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂Rⁱ，-NR^cSO₂NR^cR^d，-SO₂NHC(O)R^a，-C(O)NHSO₂R^a，-NR^cSO₂CF₃，-SO₂CF₃，-S(O)_pRⁱ，-(CF₂)_rCF₃，四唑基，被0-3个R^f取代的C_3-6环烷基，被0-3个R^f取代的苯基，或者包含碳原子以及1-4个选自N、NR^c、O和S(O)_p的杂原子的5至6员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个R^f取代；R⁹为苯基或吡啶基，所述基团被1-3个R¹⁰取代；R¹⁰在每次出现时独立地为F，Cl，Br，I，-(CH₂)_r-OR^a，-(CH₂)_r-SR^a，OCF₃，SCF₃，CN，NO₂，-(CH₂)_r-NR^bR^c，-C(O)R^a，-(CH₂)_r-CO₂R^a，-(CH₂)_r-NR^cCO₂R^a，-NR^dC(O)R^a，-(CH₂)_r-C(O)NR^cR^d，-NR^cC(O)NR^cR^d，-SO₂NR^cR^d，-OSO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂Rⁱ，-NR^cSO₂CF₃，-SO₂CF₃，-S(O)_pRⁱ，-(CF₂)_rCF₃，被0-2个R^e取代的C_1-6烷基，被0-2个R^e取代的C_2-6烯基，被0-2个R^e取代的C_2-6炔基，C_3-10碳环基团-(CH₂)_r-，所述C_3-10碳环基团-(CH₂)_r-被0-3个R^f取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^c、O和S(O)_p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH₂)_r-，其中所述杂环基团被0-3个R^f取代；R^a在每次出现时独立地为H，被0-4个R^h取代的C_1-6烷基，C_3-7碳环基团-(CH₂)_r-，所述C_3-7碳环基团-(CH₂)_r-被0-4个R^f取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH₂)_r-，其中所述杂环基团被0-4个R^f取代；R^b在每次出现时独立地为H，C_1-6烷基，苯基-(CH₂)_n-，(C_1-6烷基)C(O)-，(C_3-6环烷基)-C_0-4烷基-C(O)-，(C_6-10芳基)-(C_0-4烷基)-C(O)-，(5至10员杂芳基)-C_0-4烷基-C(O)-，(C_1-6烷基)-NHC(O)-，(C_1-6烷基)₂-NHC(O)-，(C_6-10芳基)-C_0-4烷基-NHC(O)-，(5至10员杂芳基)-C_0-4烷基-NHC(O)-，(C_1-6烷基)-SO₂-，(C_6-10芳基)-C_0-4烷基-SO₂-，或者(5至10员杂芳基)-C_0-4烷基-SO₂-，其中所述苯基、芳基和杂芳基被0-2个R^f取代；R^c在每次出现时独立地为H，被0-3个R^h取代的C_1-6烷基，C_3-7环烷基-(CH₂)_n-，所述C_3-7环烷基-(CH₂)_n-被0-3个R^h取代，或者苯基-(CH₂)_n-，所述苯基-(CH₂)_n-被0-3个R^h取代；或者，R^b和R^c连接在同一氮原子上时任选地与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个R^f取代；R^d在每次出现时独立地为H，C_1-6烷基，C_3-10碳环基团-(CH₂)_r-，所述C_3-10碳环基团-(CH₂)_r-被0-3个R^f取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH₂)_r-，其中所述杂环基团被0-3个R^f取代；或者，R^c和R^d连接在同一氮原子上时任选地与所述氮原子一起形成包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子的4至10员杂环基团，其中杂环基团被0-3个R^f取代；R^e在每次出现时独立地为＝O，OR^a，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-SR^a，-OCF₃，-NR^bR^c，-C(O)R^a，-CO₂R^a，-NR^dC(O)R^a，-C(O)NR^cR^d，-OC(O)R^a，-NR^dC(O)OR^a，-NR^dC(O)NR^cR^d，-OC(O)NR^cR^d，-SO₂NR^cR^d，-NHC(O)OR^a，-NR^cSO₂NR^cR^d，-NR^cSO₂Rⁱ，-NR^cSO₂CF₃，-SO₂CF₃，-S(O)_pRⁱ，-(CF₂)_rCF₃，被0-3个R^f取代的C_3-10碳环基团，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子的5至12员杂环基团，其中所述杂环基团被0-3个R^f取代；R^f在每次出现时独立地为＝O，OR^g，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-SR^g，-OCF₃，-NR^cR^c，-C(O)R^g，-CO₂R^g，-NR^cC(O)R^g，-C(O)NR^cR^c，-OC(O)R^g，-NR^cC(O)OR^g，-NR^cC(O)NR^cR^c，-OC(O)NR^cR^c，-SO₂NR^cR^c，-NR^cSO₂NR^cR^c，-NR^cSO₂Rⁱ，-NR^cSO₂CF₃，-SO₂CF₃，-S(O)_pRⁱ，-(CF₂)_rCF₃，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，被0-3个R^h取代的C_3-10碳环基团，或者5至12员杂环基团，所述杂环基团包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子，并且被0-3个R^h所取代；R^g在每次出现时独立地为H，C_1-6烷基，或者苯基-(CH₂)_n-；R^h在每次出现时独立地为＝O，-(CH₂)_rOR^g，F，Cl，Br，I，CN，NO₂，-OCF₃，-NR^gR^g，-C(O)R^g，-CO₂R^g，-NR^gC(O)R^g，-C(O)NR^gR^g，-SO₂NR^gR^g，-NR^gSO₂NR^gR^g，C_1-4烷基-SO₂NR^g-，-NR^gSO₂CF₃，苯基-SO₂NR^g-，-SO₂CF₃，C_1-4烷基-S(O)_p-，苯基-S(O)_p-，-(CF₂)_rCF₃，C_1-6烷基，C_2-6烯基，C_2-6炔基，(C_1-6烷基)C(O)-，(C_3-6环烷基)-C_0-4烷基-C(O)-，(C_6-10芳基)-(C_0-4烷基)-C(O)-，(5-10员杂芳基)-C_0-4烷基-C(O)-，(C_1-6烷基)-NHC(O)-，(C_1-6烷基)₂-NHC(O)-，(C_6-10芳基)-C_0-4烷基-NHC(O)-，(5-10员杂芳基)-C_0-4烷基-NHC(O)-，(C_1-6烷基)-SO₂-，(C_6-10芳基)-C_0-4烷基-SO₂-，(5-10员杂芳基)-C_0-4烷基-SO₂-，C_3-10碳环基团-(CH₂)_r-，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子的5至12员杂环基团-(CH₂)_r-；Rⁱ在每次出现时独立地为H，被0-3个R^h取代的C_1-6烷基，被0-3个R^h取代的C_3-6环烷基，苯基-(CH₂)_n-，所述苯基-(CH₂)_n-被0-3个R^h取代，或者包含碳原子及1-4个选自N、NR^g、O和S(O)_p的杂原子的5至10员杂环基团-(CH₂)_r-，其中所述杂环基团被0-3个R^h取代；n在每次出现时选自0，1，2，3，及4；p在每次出现时选自0，1，及2；以及r在每次出现时选自0，1，2，3，及4。