[发明专利]葡萄糖激酶活化剂

摘要

本发明提供了可有效治疗和/或预防由葡萄糖激酶活性水平不足介导的疾病如糖尿病的化合物。还提供了治疗或预防以葡萄糖激酶活性不足为特征的或通过活化葡萄糖激酶可被治疗的疾病或病症的方法。(式I)其中R2、L、Z、Y、G和R1如权利要求中所定义。

主权项

1.一种选自式I的化合物及其盐，其中：L为O、S、S(＝O)、S(＝O)₂、NR¹⁴、CR¹⁴R¹⁵或C(＝O)；Y为N或CR⁴；G为N或CR¹¹；Z为N或CR³，其中G或Z中至少一个不为N；R¹为下式表示的杂芳基环：D¹为S、O或N；D²为N或CR¹²；D³为S、O或CR¹³；R²为任选被氧代取代的芳基、杂芳基、饱和或部分不饱和环烷基或饱和或部分不饱和杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基为单环或双环，并另外任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和和部分不饱和环烷基、饱和和部分不饱和杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF₃、CN、OR⁶、C(＝O)R⁶、C(＝O)OR⁶、OC(＝O)R⁶、O(CH₂)_nC(＝O)OR⁶、O(CH₂)_nC(＝O)NR⁶R⁷、C(＝O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NR⁶C(＝O)R⁷、SR⁶、S(O)R⁶、S(O)₂R⁶、NO₂，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和和部分不饱和V_n-环烷基、饱和和部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基、V_n-杂芳基、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-CF₃、V_n-CN、V_n-OR⁸、V_n-C(＝O)R⁸、V_n-C(＝O)OR⁸、V_n-OC(＝O)R⁸、V_n-C(＝O)NR⁸R⁹、V_n-NR⁸R⁹、V_n-NR⁸C(＝O)R⁹、V_n-SR⁸、V_n-S(O)R⁸和V_n-S(O)₂R⁸；R³为H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和或部分不饱和环烷基、饱和或部分不饱和杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CN、OR⁶、C(＝O)R⁶、C(＝O)OR⁶、OC(＝O)R⁶、C(＝O)NR⁶R⁷、OC(＝O)NR⁶R⁷、OC(＝S)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NR⁶C(＝O)R⁷、SR⁶、S(O)R⁶、S(O)₂R⁶或S(O)₂NR⁶R⁷，其中所述烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和和部分不饱和V_n-环烷基、饱和和部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基、V_n-杂芳基、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-CF₃、V_n-CN、V_n-OR⁸、V_n-C(＝O)R8、V_n-C(＝O)OR⁸、V_n-OC(＝O)R⁸、V_n-C(＝O)NR⁸R⁹、V_n-NR⁸R⁹、V_n-NR⁸C(＝O)R⁹、V_n-SR⁸、V_n-S(O)R⁸、V_n-S(O)₂R⁸和V_n-S(O)₂NR⁸R⁹；R⁴为H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF₃、CHF₂或CH₂F；R⁶和R⁷独立为H、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和环烷基、饱和或部分不饱和杂环基、芳基、杂芳基、OR⁸、NR⁸R⁹、C(＝O)NR⁸R⁹、C(＝O)R⁸或C(＝O)OR⁸，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和和部分不饱和V_n-环烷基、任选被C(O)O(C₁-C₆烷基)取代的饱和和部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基、V_n-杂芳基、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-CF₃、V_n-CN、V_n-OR⁸、V_n-C(＝O)R⁸、V_n-C(＝O)OR⁸、V_n-OC(＝O)R⁸、V_n-C(＝O)NR⁸R⁹、V_n-NR⁸R⁹、V_n-NR⁸C(＝O)R⁹、V_n-SR⁸、V_n-S(O)R⁸、V_n-S(O)₂R⁸和V_n-S(O)₂NR⁸R⁹，或R⁶和R⁷与连接它们的原子一起形成饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选包含一个或多个独立选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-OR⁸、V_n-C(＝O)OR⁸、V_n-C(＝O)NR⁸R⁹、V_n-NR⁸R⁹、V_n-NR⁸C(＝O)R⁹、V_n-NR⁸C(＝O)NR⁹R¹⁰、烷基、烯基和炔基；R⁸、R⁹和R¹⁰独立为H、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和环烷基、饱和或部分不饱和杂环基、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和V_n-环烷基、饱和和部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基、V_n-杂芳基、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-OR^a、V_n-NR^aR^b、V_n-C(＝O)OR^a、V_n-C(＝O)NR^aR^b和V_n-NR^aC(＝O)R^b，或R⁸和R⁹与连接它们的原子一起形成饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选包含一个或多个独立选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、烷基、烯基、炔基、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-OR^a和V_n-CN，或R⁹和R¹⁰与连接它们的原子一起形成饱和或部分不饱和杂环，其中所述杂环任选包含一个或多个独立选自N、O或S的另外的环杂原子，其中所述杂环任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、烷基、烯基、炔基、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-OR^a和V_n-CN；R¹¹为H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF₃、CHF₂、CH₂F、OH、O-(C₁-C₄烷基)或NH₂；R¹²和R¹³独立为H、烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和或部分不饱和环烷基、饱和或部分不饱和杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF₃、CN、OR⁶、C(＝O)R⁶、C(＝O)OR⁶、OC(＝O)R⁶、C(＝O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NR⁶C(＝O)R⁷、SR⁶、S(O)R⁶或S(O)₂R⁶，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-CF₃、V_n-CN、V_n-OR⁸、V_n-C(＝O)OR⁸、V_n-OC(＝O)R⁸、V_n-C(＝O)NR⁸R⁹、V_n-NR⁸R⁹、V_n-NR⁸C(＝O)R⁹、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和V_n-环烷基、饱和和部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基和V_n-杂芳基，其中所述杂环基任选被一个或多个氧代基团取代，或R¹²和R¹³与连接它们的原子一起形成饱和、部分不饱和或芳香碳环或杂环，其中所述碳环和杂环任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和或部分不饱和环烷基、饱和或部分不饱和杂环基、芳基、杂芳基、氧代、F、Cl、Br、I、CF₃、CN、OR⁶、C(＝O)R⁶、C(＝O)OR⁶、OC(＝O)R⁶、C(＝O)NR⁶R⁷、NR⁶R⁷、NR⁶C(＝O)R⁷、SR⁶、S(O)R⁶、S(O)₂R⁶和SO₂NR⁶R⁷，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：氧代、V_n-F、V_n-Cl、V_n-Br、V_n-I、V_n-CF₃、V_n-CN、V_n-OR⁸、V_n-C(＝O)OR⁸、V_n-OC(＝O)R⁸、V_n-C(＝O)NR⁸R⁹、V_n-NR⁸R⁹、V_n-NR⁸C(＝O)R⁹、烷基、烯基、炔基、饱和和部分不饱和V_n-环烷基、饱和和部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基和V_n-杂芳基；R¹⁴和R¹⁵独立为H、甲基、乙基、F、Cl、Br、I、CF₃、CHF₂、CH₂F、OH、O-(C₁-C₄烷基)或NH₂；R^a和R^b独立为H、烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和V_n-环烷基、饱和或部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基或V_n-杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、饱和或部分不饱和V_n-环烷基、饱和或部分不饱和V_n-杂环基、V_n-芳基和V_n-杂芳基任选被一个或多个OH取代；V为具有1-12个碳原子的亚烷基或各自具有2-12个碳原子的亚烯基或亚炔基，其中所述亚烷基、亚烯基或亚炔基任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：烷基、烯基、炔基、杂烷基、饱和和部分不饱和环烷基、饱和和部分不饱和杂环基、芳基、杂芳基、F、Cl、Br、I、CF₃、氰基、OR⁸、C(＝　O)OR⁸、OC(＝O)R⁸、C(＝O)NR⁸R9、NR⁸R⁹和NR⁸C(＝O)R⁹；和n为0或1。