[发明专利]基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途

摘要

本发明涉及基质金属蛋白酶抑制剂、含有它们的药物组合物及其制备方法和用途。该基质金属蛋白酶抑制剂具有式(I)结构，其中W、X₁、X₂、R₁、R₂的定义同说明书中定义。它们可用于预防或治疗由基质金属蛋白酶调节的疾病，特别是由化学损伤导致的角膜溃疡、肺气肿、皮肤溃疡或由于吸烟或溺水引发的肺气肿。

主权项

1.式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的前药、盐、溶剂化物或水合物，其中，R₁为式(II)所示基团：其中，R₃表示天然或非天然的α-氨基酸的特征基团，其中存在的任何官能团未被保护或被保护；R₄表示(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、(C₃-C₈)环烷基、(C₃-C₈)环烷基烷基、(C₄-C₈)环烯基、(C₄-C₈)环烯基烷基、杂环基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烯基、芳基(C₁-C₆)炔基、杂环基(C₁-C₆)烯基、杂环基(C₁-C₆)炔基、(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆烷基)NH(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆烷基)NH(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆烷基)NH(C₁-C₆)烷基，其中任何基团未被取代或被(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷硫基、卤素或氰基任意取代；或苯基或5或6元芳杂环，其中环上任何氮原子未被氧化或被氧化成N-氧化物，或者它们与苯环或与5、6或7元杂环稠合，其中任何环未被取代或被下列(a)或(b)基团所取代：(a)一个或多个独立地选自羟基、卤素、氰基、羧基、-CO₂(C₁-C₆)烷基、-(C₁-C₆)烷基-CO₂(C₁-C₆)烷基、-CONH₂、-CONH(C₁-C₆)烷基、-CON[(C₁-C₆)烷基]₂、-CHO、-CH₂OH、(C₁-C₄)全氟烷基、-O(C₁-C₆)烷基、-S(C₁-C₆)烷基、-SO(C₁-C₆)烷基、-SO₂(C₁-C₆)烷基、-NO₂、-NH₂、-NH(C₁-C₆)烷基、-N[(C₁-C₆)烷基]₂和-NHCO(C₁-C₆)烷基的基团；(b)选自(C₁-C₆)烷基、(C₂-C₆)烯基、(C₂-C₆)炔基、(C₃-C₈)环烷基、(C₄-C₈)环烯基、苯基、苄基、杂环基或杂环基甲基的基团，这些基团的任何一个未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、(C₁-C₄)全氟烷基、(C₁-C₆)烷基、-O(C₁-C₆)烷基和-S(C₁-C₆)烷基的取代基取代；R₅是氢或(C₁-C₆)烷基；或者，R₁为式(III)所示基团其中，R₄与R₅与式(II)中所定义的相同；Het表示芳环或芳杂环，其中任何一个未被取代或被一个或多个选自卤素、羟基、氨基、羧基、(C₁-C₄)全氟烷基、(C₁-C₆)烷基、-O(C₁-C₆)烷基、-S(C₁-C₆)烷基的取代基取代；W是-COOH或-CONHOH；X₁与X₂分别独立地选自氢、包括F、Cl、Br的卤素、氰基、硝基；当R₁表示式(II)基团时，X₁与X₂不同时为氢；当R₁表示式(III)基团时，X₁与X₂可以同时为氢；R₂表示(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烯基、(C₁-C₆)炔基、芳基(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆)烯基、芳基(C₁-C₆)炔基、杂环基(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆)烯基、杂环基(C₁-C₆)炔基、(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆)烷基、芳基(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆)烷基、杂环基(C₁-C₆烷基)O(C₁-C₆)烷基，其中任何基团未被取代或被(C₁-C₆)烷基、(C₁-C₆)烷氧基、(C₁-C₆)烷硫基、卤素或氰基取代。