[发明专利]一种合成缬沙坦的方法

摘要

本发明提供了一种合成缬沙坦的改进方法。本发明方法不用锡化合物参与反应。本发明方法以缩合物N－ [(2′－氰基－1，1′－联苯－4－基)烷基]－L－缬氨酸酯为原料，通过戊酰化和合成缬沙坦两步反应完成。本发明方法原料易得、方法简便、无环保污染、收率高、成本低，宜于规模型的工业化生产。

主权项

1. 一种合成缬沙坦的方法，其特征在于该方法包括下列步骤：(1)将化合物3(N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)与0.5～10倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控制温度在0～30℃开始滴加0.4～0.8倍重量戊酰氯与1～10倍重量芳香类溶剂的混合物，0.5～4小时滴加结束，维持10～40℃搅拌1～3小时，分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出化合物物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯备用；(2)用上步制备的化合物物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯溶液或化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯固体溶于溶剂，该溶剂与步骤(1)所用溶剂相同或不同；向其中加入0.5～4.0倍戊酰化物重量的叠氮酸的金属盐和0.5～2.0倍重量的胺盐或路易斯酸，搅拌均匀，加热至70～150℃，回流反应10～50小时，反应结束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入10％～30％的碱的水溶液，控制温度在0～40℃反应4～10小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降温至0℃以下，用氯化氢水溶液调节pH值1～2，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得化合物1：上式中：化合物1为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当R为H时，即为缬沙坦；化合物2为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；化合物3N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐，其中R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基。