[发明专利]一种合成缬沙坦的方法

说明书

技术领域

本发明属药物技术领域。具体涉及一种不用锡化合物参与反应的合成缬沙坦的改进方法。

背景技术：

缬沙坦是一种有效的治疗高血压的化学合成药物，其化学名：(S).N-(1-氧代戊基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸，英文名(S)-N-pentanoyl-N-[[2′-(1H-tetrazole-5-yl)[1，1′-biphenyl]-4-yl]methyl]-L-valine(valsartan)，其合成方法主要分为缩合物(N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯)(盐酸盐)的合成(含酯保护)，缬沙坦的合成(含戊酰化)两个部分；缩合物的合成主要路线主要有：一是以2-氰基-4′-溴甲基联苯为原料，与羧基被保护的L-缬氨酸缩合而得，二是以2-氰基-4′-甲酰基联苯为原料与羧基被保护的L-缬氨酸缩合还原而得；缬沙坦的合成基本均以缩合物和叠氮钠为原料，在有卤代烷基锡的催化下反应40小时以上而得。由于采用了含锡的试剂，残留的锡会一直带到最终的产品中，而有机锡化合物又是一种毒性很强的化合物。按照药物ICH要求，在成品中有机锡化合物应在1ppmm内，非常难以控制。具体参考的有关专利及文献，如US5399578，J。Med.Chem.1991，Vol.34，No.8，2525-2547等。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题在于克服上述缬沙坦合成步骤的缺点，取消使用卤代烷基锡化合物参与反应，研究设计改进的缬沙坦合成新方法，提高缬沙坦的总收率，降低生产和原料成本，减少环境污染。

本发明提供了一种合成缬沙坦的改进合成方法，为达到本发明的目的，本发明采用以缩合物为原料，经戊酰化反应后，不用锡化合物参与反应而完成缬沙坦的合成。

1；N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸(R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)

2：N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯(R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)

3：N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐(R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基)

本发明的具体方法是：(1)将N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯(简称缩合物)(盐酸盐)与0.5～10倍重量的芳香类溶剂及碳酸盐的水溶液混合均匀，控制温度在0～30℃开始滴加0.4～0.8倍重量戊酰氯与1～10倍重量芳香类溶剂的混合物，0.5～4小时滴加结束，维持10～40℃搅拌1～3小时，分去水层，有机层用饱和食盐水洗涤，得戊酰化物溶液直接用于后续合成或蒸去部分溶剂，析出戊酰化物固体备用；(2)用上步制备的戊酰化物溶液或戊酰化物固体溶于与步骤(1)所用溶剂相同(也可不同)的溶剂的溶液，0.5～4.0倍物质的量叠氮酸的金属盐和0.5～2.0倍物质的量的胺盐或其他路易斯酸，搅拌均匀，加热至70～150℃，回流反应10～50小时，反应结束后冷却至室温，加入饱和食盐水洗涤，有机层再加入10％～30％的碱的水溶液，控制温度在0～40℃反应4～10小时，分去有机层，向碱层加入适量芳香类溶剂洗涤，降温至0℃以下，用氯化氢水溶液调节pH值1～2，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和食盐水洗涤，蒸去部分乙酸乙酯，冷却析结晶，过滤，得缬沙坦。

在本发明的方法中，所述缩合物N-[(2′-氰基-1，1′-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯中的烷基为甲基、乙基、异丙基或苄基等可接受的取代基，芳香类溶剂为甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，优选甲苯或对氯甲苯；溶剂的使用量为缩合物(盐酸盐)重量的1.5～20倍，优选10倍；碳酸盐为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等；叠氮酸的金属盐包括叠氮钠，叠氮钾，叠氮锂等，胺盐或其他路易斯酸为三乙胺盐，甲胺盐，乙二胺盐或叔丁胺盐等有机盐以及氯化铵，氯化锌，硫酸亚铁等无机盐，胺盐或其他路易斯酸的酸根为盐酸根，硫酸根，硝酸根等无机酸根以及乙二酸根，草酸根，对甲苯磺酸根等有机酸根，最佳为三乙胺盐酸盐。本发明中涉及上述步骤(1)的步骤的戊酰化和步骤(2)的合成缬沙坦两步，反应溶剂均可选用甲苯，对氯甲苯或二甲苯等可接受的各种溶剂，两个步骤可以选用相同或不同的溶剂，优选为选用同一种溶剂，最佳为甲苯。

本发明的方法收率高，以缩合物计算总收率可大于75％，并且具有下列显著优点：