[发明专利]软蛋白酶抑制剂及其前软形式

摘要

本发明提供了抑制蛋白酶的化合物和方法。本发明的一个方面涉及与活化蛋白酶反应而靠近靶蛋白酶释放活性抑制剂部分的前软抑制剂。在某些情况下，化合物抑制蛋白酶体和/或后脯氨酸裂解酶(PPCE)如二肽酰肽酶IV。本发明的化合物部分因降低的毒性和/或改进的靶蛋白酶特异性而提供更好的治疗指数。

主权项

1.一种化合物，其由下式代表:其中，A代表包括N和Cα碳的4-8元杂环；R₁代表C-端连接的氨基酸残基或氨基酸类似物或C-端连接的肽或肽类似物或其中R₁与N间的键为硫代酰胺键；R₂不存在或代表环A的一个或多个取代基，其各自独立地为卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羰基、羧基、酯、甲酸盐、酮、硫代羰基、硫酯、硫代醋酸盐、硫代甲酸盐、氨基、酰基氨基、酰氨基、硝基、硫酸盐、磺酸盐、亚磺酰氨基、-(CH₂)_m-R₇、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-低级烷基、-(CH₂)_m-O-低级烯基、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-R₇、-(CH₂)_m-SH、-(CH₂)_m-S-低级烷基、-(CH₂)_m-S-低级烯基或-(CH₂)_n-S-(CH₂)_m-R₇、叠氮基、氰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基、氰酰、或R₃代表氢或卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羰基、硫代羰基、氨基、酰基氨基、酰氨基、硝基、硫酸盐、磺酸盐、亚磺酰氨基、-(CH₂)_m-R₇、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-低级烷基、-(CH₂)_m-O-低级烯基、-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-R₇、-(CH₂)_m-SH、-(CH₂)_m-S-低级烷基、-(CH₂)_m-S-低级烯基或-(CH₂)_n-S-(CH₂)_m-R₇、叠氮基、氰基、异氰酸基、氰硫基、异硫氰酸基、氰酰、或R₆代表氢、卤素、烷基、烯基、炔基、芳基、-(CH₂)_m-R₇、-(CH₂)_m-OH、-(CH₂)_m-O-烷基、-(CH₂)_m-O-烯基、-(CH₂)_m-O-炔基、-(CH₂)_m-O-(CH₂)_m-R₇、-(CH₂)_m-SH、-(CH₂)_m-S-烷基、-(CH₂)_m-S-烯基、-(CH₂)_m-S-炔基、-(CH₂)_m-S-(CH₂)_m-R₇、烷基链烯基炔基，或R₇代表取代或未取代的芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或杂环；R₈代表氢、-CH₃或-(CH₂)_n-CH₃；Y₁和Y₂独立地为OH或能被水解为羟基的基团，或Y₁和Y₂经由环结构中含5到8个原子的环连接，其中所述环能水解为两个羟基；m为零或1-8范围内的整数；和n为1-8范围内的整数。