[发明专利]c－MET抑制剂及其应用

摘要

本发明提供了可用作c－Met酪氨酸激酶抑制剂的化合物。本发明还提供了含有本发明化合物的可药用组合物以及应用该组合物治疗各种增殖障碍的方法。

主权项

1.具有下式的化合物：或者其可药用盐或前药，其中：W是-S-、-C(R^C)＝C(R^C)-或-C(R⁺⁺)₂S-；L^A是任选被1-4个R^LA取代的C_1-2亚烷基，其中所述亚烷基的一个或两个碳任选被-O-、-N(R⁺⁺)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-替代；以及每个R^LA独立地选自-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-SR⁺⁺或C_1-4脂族基，其中每个任选被至多3个独立地选自卤素、-OH、-OR⁺⁺、-SR⁺⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺⁺)₂中的取代基取代；或者位于相同碳原子上的两个R^LA一起是＝O、＝S、＝NN(R⁺⁺)₂、＝NNHC(O)(R⁺⁺)、＝NNHC(O)OR⁺⁺、＝NNHS(O)₂(R⁺⁺)或＝N(R⁺⁺)；或者位于相同碳上的两个R^LA一起形成C_3-5环烷基、亚乙二氧基或亚乙二硫基；R^A选自：每个R^A2和R^A6独立地选自氢、卤素、-CN、-C(O)OR⁺⁺、-C(O)R⁺⁺、-C(O)N(R⁺⁺)₂、-C(S)N(R⁺⁺)₂、-C(NH)N(R⁺⁺)₂、-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-OC(O)N(R⁺⁺)₂、-SR⁺⁺、-NO₂、-N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)、-N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)R⁺⁺、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)C(O)OR⁺⁺、-N(R⁺⁺)S(O)₂N(R⁺⁺)₂、-N(R⁺⁺)S(O)₂R⁺⁺、-S(O)₂R⁺⁺、-S(O)₂N(R⁺⁺)₂、-S(O)R⁺⁺和C_1-4脂族基，其任选被独立地选自卤素、-OR⁺⁺、-SR⁺⁺、-NO₂、-CN、-N(R⁺⁺)₂或-N(R⁺⁺)C(O)(R⁺⁺)中的取代基取代；R^A3是R^Ar；或者R^A3、R^A4与和它们相连的碳形成任选被至多4个独立出现的R^Ar取代的6元芳基或者含有至少一个O、N或S的5-6元杂环基或杂芳基环，其中所述杂环基或杂芳基环任选被至多3个独立出现的R^Ar取代；R^A4是-OH、-B(OR^*)₂、-SR^*、-N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)R^*、-N(R^*)C(O)N(R^*)₂、-N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)N(R^*)C(O)R^*、-N(R^*)N(R^*)C(O)N(R^*)₂、-N(R^*)N(R^*)C(O)OR^*、-N(R^*)S(O)₂N(R^*)₂、-N(R^*)S(O)₂R^*、-C(O)OR^*、-C(O)N(R^*)₂；R^A5是氢或R^Ar；L^B是R^B和与L^B相连的碳之间的共价键或者是饱和或不饱和C_1-4亚烷基链，其任选被至多5个独立地选自下述的取代基取代：卤素、C_1-4脂族基、卤代(C_1-4脂族基)、-OR⁺⁺、-O(卤代(C_1-4脂族基))、-NO₂、-CN、-C(O)OR⁺⁺、-C(O)N(R⁺⁺)₂或-N(R⁺⁺)₂，其中所述亚烷基链中的至多两个饱和碳任选被-C(O)-、-C(O)N(R⁺⁺)-、-C(O)N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-、-C(O)O-、-N(R⁺⁺)-、-N(R⁺⁺)C(O)-、-N(R⁺⁺)C(O)O-、-N(R⁺⁺)S(O)₂-、-N(R⁺⁺)C(O)N(R⁺⁺)-、-N(R⁺⁺)N(R⁺⁺)-、-O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R⁺⁺)-、-S-、-S(O)-、-S(O)₂-或-S(O)₂N(R⁺⁺)-替代；R^B是卤素、NH₂或C_1-8脂族基基团，任选被R取代；6-10元芳基环；3-7元碳环；具有1-4个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-10元杂芳基环；或具有1-4个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的3-10元杂环基环；其中每个所述芳基、杂芳基或杂环基环任选被至多5个独立出现的R^Ar取代；每个R^C独立地是氢或R^Ar；R是卤素、-R^o、-OR^o、-SR^o、-OC(O)(C_1-8脂族基)、任选被R^o取代的Ph、任选被R^o取代的-O(Ph)、任选被R^o取代的-CH₂(Ph)、任选被R^o取代的-CH₂CH₂(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R^o)₂、-NR^oC(O)R^o、-NR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oC(O)OR^o、-NR^oNR^oC(O)R^o、-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oNR^oC(O)OR^o、-C(O)C(O)R^o、-C(O)CH₂C(O)R^o、-C(O)OR^o、-C(O)R^o、-C(O)N(R^o)₂、-OC(O)N(R^o)₂、-S(O)₂R^o、-S(O)₂N(R^o)₂、-S(O)R^o、-NR^oS(O)₂N(R^o)₂、-NR^oS(O)₂R^o、-C(＝S)N(R^o)₂、-C(＝NH)-N(R^o)₂或-(CH₂)_yNHC(O)R^o，其中y是1-4；或者相同碳上的两个R一起是＝O、＝S、＝NNHR^*、＝NN(R^*)₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)O(C_1-8脂族基)、＝NNHS(O)₂(C_1-8脂族基)或＝NR^*；每个R^Ar独立地选自卤素、-R^o、-OR^o、-SR^o、-OC(O)(C_1-8脂族基)、任选被至多5个独立出现的-R^o取代的Ph、任选被至多5个独立出现的-R^o取代的-CH₂(Ph)、任选被至多5个独立出现的-R^o取代的-(CH₂)_y(Ph)、-NO₂、-CN、-N(R^o)₂、-NR^oC(O)R^o、-NR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oC(O)OR^o、-NR^oNR^oC(O)R^o、-NR^oNR^oC(O)N(R^o)₂、-NR^oNR^oC(O)OR^o、-C(O)CH₂C(O)R^o、-C(O)OR^o、-C(O)R^o、-C(O)N(R^o)₂、-OC(O)N(R^o)₂、-S(O)₂R^o、-S(O)₂N(R^o)₂、-S(O)R^o、-NR^oS(O)₂N(R^o)₂、-NR^oS(O)₂R^o、-C(S)N(R^o)₂、-C(NH)N(R^o)₂和-(CH₂)_yNHC(O)R^o，其中y是1-4；或者两个相邻的R^Ar基团一起是1，2-亚甲二氧基或1，2-亚乙二氧基；每个R⁺⁺独立地是氢或C_1-4脂族基；每个R^*独立地是氢或C_1-8脂族基，任选被至多5个独立出现的-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4脂族基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4脂族基)、-C(O)N(C_1-4脂族基)₂、-O(卤代(C_1-4脂族基))或卤代(C_1-4脂族基)取代；或者相同氮上的两个R^*一起与氮形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环；每个R^o独立地是氢、任选被取代的C_1-6脂族基、未被取代的5-6元杂芳基或杂环、-Ph或-O(Ph)，其中所述R^o中任选被取代的脂族基上的每个取代基独立地是-NH₂、-NH(C_1-4脂族基)、-N(C_1-4脂族基)₂、卤素、C_1-4脂族基、-OH、-O(C_1-4脂族基)、-NO₂、-CN、-C(O)OH、-C(O)O(C_1-4脂族基)、-C(O)NH₂、-C(O)NH(C_1-4脂族基)、-C(O)N(C_1-4脂族基)₂、-O(卤代(C_1-4脂族基))或卤代(C_1-4脂族基)；或者相同氮上的两个R^o一起与氮形成具有1-3个独立地选自氮、氧和硫中的杂原子的5-8元杂环基或杂芳基环；以及条件是当L^AR^A是-S-CH₂-吡啶基时，L^BR^B不是-S-CH₂-吡啶基。