[发明专利]可用作BACE抑制剂的大环化合物

摘要

本发明涉及新的游离碱形式或酸加成盐形式的式(I)的大环化合物、它们的制备、它们作为药物的用途以及包含它们的药物。

主权项

1.游离碱形式或酸加成盐形式的式I化合物，其中：R₁是-(CH₂)_kN(R_a)R_b，其中：k是0、1或2；R_a是氢或任选被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基-(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ^＊6^＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ^＊6^＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ^＊6^＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ^＊6^＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ^＊6^＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基；且R_b是(C_3-8)环烷基，其中：(a)在(C_3-8)环烷基部分中，除载有R_a的氮原子所连接的碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-N(R_c)-，其中：R_c是氢或任选被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1-4)烷基，(b)(C_3-8)环烷基部分被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷硫基、(C_1-4)烷基亚磺酰基、(C_1-4)烷基磺酰基、(C_1-4)烷基羰基、(C_1-4)烷基羰基氧基、(C_1-4)烷氧基羰基、(C_1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基-(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C_1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ^＊6^＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ^＊6^＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ^＊6^＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ^＊6^＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ^＊6^＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基，且(c)(C_3-8)环烷基部分任选在两个相邻碳环成员上被两个取代基取代，所述的两个取代基与它们所连接的两个相邻碳环成员一起形成(C_3-8)环烷基，其中：(i)在由此形成的(C_3-8)环烷基中，除任选连接有所述两个取代基的所述两个相邻碳环成员以外的碳环成员之一任选被杂环成员替换，所述杂环成员选自-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)₂-和-N(R_d)-，其中：R_d是氢或任选被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基或杂芳基(C_1-4)烷基，(ii)由此形成的(C_3-8)环烷基任选被1至4个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、氰基、氧代基、羟基、(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷氧基、(C_1-4)烷硫基、(C_1-4)烷基亚磺酰基、(C_1-4)烷基磺酰基、(C_1-4)烷基羰基、(C_1-4)烷基羰基氧基、(C_1-4)烷氧基羰基、(C_1-4)烷氧基羰基氧基和任选被取代的(C_1-8)烷基、(C_3-8)环烷基、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基、芳基、芳基(C_1-4)烷基、杂芳基、杂芳基(C_1-4)烷基、非芳香族杂环基、非芳香族杂环基(C_1-4)烷基、苯并二氢吡喃-4-基、异苯并二氢吡喃-4-基、苯并二氢噻喃-4-基、异苯并二氢噻喃-4-基、1，1-二氧代-1λ^＊6^＊-苯并二氢噻喃-4-基、2，2-二氧代-2λ^＊6^＊-异苯并二氢噻喃-4-基、1，2，3，4-四氢-喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-异喹啉-4-基、1，2，3，4-四氢-萘-1-基、1，1-二氧代-1，2，3，4-四氢-1λ^＊6^＊-苯并[e][1，2]噻嗪-4-基、2，2-二氧代-1，2，3，4-四氢-2λ^＊6^＊-苯并[c][1，2]噻嗪-4-基、1，1-二氧代-3，4-二氢-1H-1λ^＊6^＊-苯并[c][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，2-二氧代-3，4-二氢-2H-2λ^＊6^＊-苯并[e][1，2]氧杂硫杂环己二烯-4-基、2，3，4，5-四氢-苯并[b]氧杂-5-基或1，3，4，5-四氢-苯并[c]氧杂-5-基；R₂是氢或(C_1-4)烷基；R₃是氢、(C_1-6)烷基或任选被取代的(C_1-6)烷基OC(＝O)NH、(C_3-8)环烷基OC(＝O)NH、(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基OC(＝O)NH、芳基(C_1-4)烷基OC(＝O)NH、杂芳基(C_1-4)烷基OC(＝O)NH、(C_1-4)烷基C(＝O)NH、(C_3-8)环烷基C(＝O)NH、芳基C(＝O)NH、芳基(C_1-4)烷基C(＝O)NH、杂芳基C(＝O)NH或杂芳基(C_1-4)烷基C(＝O)NH基团；Ar是亚芳基或亚杂芳基环，该环任选被卤素、(C_1-4)烷氧基、羟基或(C_1-4)烷基取代，其中U和X₁相互处于邻位或间位；U是价键、O、CF₂、CF₂CF₂、CHF、CHFCHF、环丙烷-1，2-亚基、(C_1-3)亚烷基氧基、(C_1-3)亚烷基氨基、(C_1-8)亚烷基或NR_e，其中：R_e是氢、(C_1-8)烷基或(C_3-8)环烷基；V₁是氢，且V₂是羟基，或者V₁和V₂一起是氧代基；W是CH＝CH、环丙烷-1，2-亚基、苯-1，2-亚基、CH₂CH(OH)、CH(OH)CH₂或CR_fR_fCR_fR_f，其中：R_f各自独立地是氢、氟或(C_1-4)烷基；X是任选被取代的(C_1-4)烷烃基亚基、(C_1-4)亚烷基、(C_3-8)亚环烷基、哌啶-二基、吡咯烷-二基、苯并噻唑-4，6-二基、苯并噁唑-4，6-二基、1H-苯并三唑-4，6-二基、咪唑并[1，2-a]吡啶-6，8-二基、苯并[1，2，5]噁二唑-4，6-二基、苯并[1，2，5]噻二唑-4，6-二基、1H-吲哚-5，7-二基、1H-吲哚-4，6-二基、1H-苯并咪唑-4，6-二基或1H-吲唑-1，6-二基或任选被取代的亚芳基或亚杂芳基环，其中Y和C(＝O)NR₂相互处于间位；X₁是CR_gR_g，其中：R_g各自独立地是氢、氟或者任选被取代的(C_1-8)烷基、(C_1-4)烷氧基(C_1-4)烷基、(C_3-8)环烷基或(C_3-8)环烷基(C_1-4)烷基；Y是价键、O、S(＝O)₂、S(＝O)₂NR_h、N(R_h)S(＝O)₂、NR_h、C(R_h)OH、C(＝O)NR_h、N(R_h)C(＝O)、C(＝O)N(R_h)O或ON(R_h)C(＝O)，其中：R_h是氢、(C_1-8)烷基或(C_3-8)环烷基；且Z是O、CH₂、CF₂、CHF、环丙烷-1，2-亚基或价键，大环中所包括的环原子数目为14、15、16或17。