[发明专利]丙型肝炎病毒的大环抑制剂

摘要

式(I)的HCV复制抑制剂、其N－氧化物、盐和立体化学异构形式，其中各虚线(由－－－－－代表)代表任选的双键；X为N、CH，且当X带有双键时，X为C；R¹为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5元或6元单环或9元－12元双环杂环环系统，其中所述环系统含有一个氮和任选1－3个另外的杂原子，所述杂原子选自氧、硫和氮，其中其余的环成员是碳原子；其中所述环系统中的任何碳或氮环原子上可任选被1、2、3或4个取代基取代；L为直键、－O－、－O－C_1－4烷二基－、－O－C(＝O)－、－O－C(＝O)－NR^4a－或－O－C(＝O)－NR^4aC_1－4烷二基－；R²为氢、－OR⁵、－C(O)OR⁵、－C(＝O)R⁶、－C(＝O)NR^4aR^4b、－C(＝O)NHR^4c、－NR^4aR^4b、－NHR^4c、－NR^4aSO_pNR^4aR^4b、－NR^4aSO_pR⁷或B(OR⁵)₂；R³为氢，其中X为C或CH，R³也可为C_1－6烷基；n为3、4、5或6；p为1或2；芳基为苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4－四氢萘基，它们各自可任选被1、2或3个取代基取代；Het为含1－4个杂原子的5元或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂原子各自独立选自氮、氧和硫，所述杂环任选与苯环稠合，其中Het基团整体可任选被1、2或3个取代基取代；含化合物(I)的药用组合物和制备化合物(I)的方法。还提供了式(I)的HCV抑制剂和利托那韦的可生物利用联合药物。

主权项

1.一种具有下式的化合物、其N-氧化物、加成盐和立体化学异构形式其中各虚线(由....代表)代表任选的双键；X为N、CH，且当X带有双键时，X为C；R¹为芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5元或6元单环或9元-12元双环杂环环系统，其中所述环系统含有1个氮和任选1-3个选自氧、硫和氮的另外的杂原子，且其中其余的环成员为碳原子；其中所述环系统在任何碳或氮环原子上可任选被1、2、3或4个取代基取代，所述取代基各自独立选自C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)-NR^4aR^4b、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)OR^5a和任选被以下基团取代的C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基、Het、-C(＝O)NR^4aR^4b、-NR^4aR^4b、-C(＝O)R⁶、-NR^4aC(＝O)R⁶、-NR^4aSO_pR⁷、-SO_PR⁷、-SO_pNR^4aR^4b、-C(＝O)OR⁵或-NR^4aC(＝O)OR^5a；且其中所述杂环的任何碳原子上的取代基也可选自-OR⁸、-SR⁸、卤基、多卤基-C_1-6烷基、氧代基、硫基、氰基、硝基、叠氮基、-NR^4aR^4b、-NR^4aC(＝O)R⁶、-NR^4aSO_pR⁷、-SO_PR⁷、-SO_pNR^4aR^4b、-C(＝O)OH和-NR^4aC(＝O)OR^5a；L为直键、-O-、-O-C_1-4烷二基-、-O-C(＝O)-、-O-C(＝O)-NR^4a-或-O-C(＝O)-NR^4aC_1-4烷二基-；R²代表氢、-OR⁵、-C(＝O)OR⁵、-C(＝O)R⁶、-C(＝O)NR^4aR^4b、-C(＝O)NHR^4c、-NR^4aR^4b、-NHR^4c、-NR^4aSO_pNR^4aR^4b、-NR^4aSO_pR⁷或B(OR⁵)₂；R³为氢，且在X为C或CH时，R³也可为C_1-6烷基；n为3、4、5或6；p为1或2；R^4a和R^4b各自独立为氢、任选被以下基团取代的C_3-7环烷基、芳基、Het、C_1-6烷基：卤基、C_1-4烷氧基、氰基、多卤代C_1-4烷氧基、C_3-7环烷基、芳基或Het；或R^4a和R^4b与它们连接的氮原子结合在一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C_1-6烷基取代；R^4c为C_3-7环烷基、芳基、Het、-O-C_3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基，其中所述C_1-6烷基或C_1-6烷氧基各自可任选被以下基团取代：-C(＝O)OR⁵、C_3-7环烷基、芳基或Het；R⁵为氢；C_2-6烯基；Het；任选被C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基；或任选被以下基团取代的C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基或Het；R^5a为任选被以下基团取代的C_2-6烯基、C_3-7环烷基、Het或C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基或Het；R⁶为氢、C_1-6烷基、C_3-7环烷基或芳基；R⁷为氢；多卤代C_1-6烷基；芳基；Het；任选被C_1-6烷基取代的C_3-7环烷基；或任选被以下基团取代的C_1-6烷基：C_3-7环烷基、芳基或Het；作为基团或基团一部分的芳基为苯基、萘基、茚满基或1，2，3，4-四氢-萘基，它们各自可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基选自卤基、C_1-6烷基、多卤代C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C_1-6烷基氨基、氨基羰基、一或二C_1-6烷基氨基羰基、叠氮基、巯基、C_3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C_1-6烷基取代；且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤基、氨基、一或二C_1-6烷基氨基；作为基团或基团一部分的Het为5元或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环，所述杂环含有1-4个杂原子，所述杂原子各自独立选自氮、氧和硫，所述杂环任选与苯环稠合，且其中Het基团整体可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤基、C_1-6烷基、多卤基-C_1-6烷基、羟基、C_1-6烷氧基、多卤代C_1-6烷氧基、C_1-6烷氧基C_1-6烷基、羧基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷氧基羰基、氰基、硝基、氨基、一或二C_1-6烷基-氨基、氨基羰基、一或二C_1-6烷基氨基羰基、C_3-7环烷基、苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C_1-6烷基哌嗪基、4-C_1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被1或2个C_1-6烷基取代；且所述苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基可任选被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立选自C_1-6烷基、C_1-6烷氧基、卤基、氨基、一或二C_1-6烷基氨基。