[发明专利]用于治疗伴发有认知障碍的疾病的具有改善的血脑屏障通透性的胆碱能增强剂

摘要

本发明涉及除了可促进神经元胆碱能受体对乙酰胆碱和胆碱以及其外源性激动剂的敏感性和/或充当胆碱酯酶抑制剂和/或神经保护剂外比其母体化合物具有增强的血脑屏障通透性的化合物。该化合物(根据其化学结构从形式上或者直接通过化学合成)衍生自属于石蒜科生物碱的天然化合物，例如雪花胺、那维啶和石蒜胺，或者衍生自所述化合物的代谢产物。本发明的化合物能够本身与其靶分子相互作用，或者可以充当“前药”，在到达其体内的靶区域后，通过水解或者酶攻击被转化为原始的母体化合物并以此与其靶分子反应，或者两种形式兼具。本发明的化合物可用作药物。

主权项

1.改善胆碱能增强剂分子的血脑屏障通透性和/或脑-血浆分布比的方法，所述胆碱能增强剂分子为胆碱能激动剂或者APL和/或胆碱酯酶抑制剂和/或神经保护剂，所述方法包括修饰通式(III)的基础化合物的R1、R2、R3、R4和/或R5残基中的至少之一个，以促进转运入脑和提高脑中的化合物浓度其中<1>和<2>位之间的键代表单键或者双键，<1>到<2>和<11>到<12>的键可以为单键或者双键，<10>和<11>之间的键为单键或者没有键，其中被修饰的残基R1-R5定义如下：R1：a)如果<3>到R1的键为双键，则R1＝O、NH、NOH、NOR6、N-CO-NH₂、N-CS-NH₂、N-C(＝NH)-NH₂、N-NH-苯基、N-NHR6、N-N(R6)₂、N-N＝(CH₂)_n其中R6＝C₁-C₅直链或支链、饱和或不饱和的(芳)烷基、苯基或苄基，且n＝2-8b)如果<3>到R1的键为单键，则R1＝OH、SH、NH₂、NHR6、N(R6)₂、OR7、O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12其中R7＝C₁-C₂₂直链或支链、(多)不饱和或饱和的烷基，任选地包含另外的(芳)烷氧基或二(芳)烷基氨基基团，糖或者糖衍生物残基，优选为葡萄糖醛酸残基，磷酰基、烷基磷酰基或者芳基磷酰基基团，硫烷基或者烷基硫烷基、或者COR13，其中R13＝R6或者R7或者吡啶基或者二氢吡啶基或者OR6，优选甲基、3-吡啶基、4-吡啶基、3-二氢吡啶基、4-二氢吡啶基R8和R9相同或者不同，为H、Me、Ph之一，或者它们一起形成螺环-(CH₂)_n-，其中n＝4-6R10＝H或者天然氨基酸的侧链包括R10、R11一起形成脯氨酸或者羟基-脯氨酸衍生物R11或者与R10一起形成脯氨酸或者羟基-脯氨酸衍生物或者为HR12为氨基甲酸酯保护基，包括叔丁氧基羰基、苄基氧基羰基和其他N-保护基R2：H、R7、或者O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12其中R7-R12的定义与上述相同R3：H、F、Cl、Br、I、NH₂、NO₂、CN、CH₃R4：H或者CH₃R5：如果R4＝H则R5为电子对如果R4＝CH₃则R5为氢或者C₁-C₅(芳)烷基基团、CH₂-O-CH₃、CH₂-O-CO-R6、CH₂-O-CR8R9-O-CO-CHR10-NR11R12，其中R6和R8-R12的定义与上述相同，其中在所有的在后的情况下，氮均带有另外的正电荷以及反离子，所述反离子选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根离子、硝酸根离子、硫酸氢根离子、磷酸根离子、甲磺酸根离子、甲苯磺酸根离子或者任何其他药物学可接受的阴离子，条件是所得到的化合物不是雪花胺、去甲雪花胺、Sanguinine、Norsanguinine、石蒜胺、去甲石蒜胺、Lycoraminone、那维啶、去甲那维啶、3-氨基-3-去氧-雪花胺或者3-氨基-3-去氧-1，2-二氢-雪花胺。