[发明专利]作为肾素抑制剂的3,4,5－取代哌啶

摘要

本申请涉及通式的新的取代的哌啶，其中R¹、R²′、R²″、R⁴′、X、Z、m和n具有说明书中所定义的含义，涉及其制备方法，和这些化合物作为药物特别是作为肾素抑制剂的用途。

主权项

1.通式(II)的化合物：其中(B)当X是-O-CHR⁵-CO-NR⁶-时，R¹是芳基；或(C)当Z是-Alk-NR⁶-时，R¹是芳基，其中Alk是C_1-8亚烷基，n是1；或(D)R¹是被下列取代的芳基：1-4个乙脒基-C_1-8烷基，酰基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，(N-酰基)-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基氨基，C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，(N-C_1-8烷氧基)-C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷氧基，(N-C_1-8烷氧基)-C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基氨基甲酰基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基羰基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基羰基氨基，1-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基咪唑-2-基，2-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基-4-氧代咪唑-1-基，1-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基四唑-5-基，5-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基四唑-1-基，6-烷氧基氨基羰基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧基氨基羰基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧羰基，C_1-8烷氧羰基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧羰基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基羰基氨基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷氧基羰基氨基-C_1-8烷基，C_1-8烷基，(N-C_1-8烷基)-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基氨基甲酰基，(N-C_1-8烷基)-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基羰基氨基，(N-C_1-8烷基)-C_1-8烷氧基羰基氨基，(N-C_1-8烷基)-C_0-8烷基羰基氨基-C_1-8烷氧基，(N-C_1-8烷基)-C_0-8烷基羰基氨基-C_1-8烷基，(N-C_1-8烷基)-C_1-8烷基磺酰基氨基-C_1-8烷氧基，(N-C_1-8烷基)-C_1-8烷基磺酰基氨基-C_1-8烷基，C_1-8烷基脒基，C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷氧基，二-C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基羰基氨基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷基氨基羰基氨基-C_1-8烷基，二-C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基-C_2-8烷氧基，二-C_1-8烷基氨基-C_2-8烷氧基，C_1-8烷基氨基-C_1-8烷基，二-C_1-8烷基氨基-C_1-8烷基，C_1-8烷基氨基甲酰基，二-C_1-8烷基氨基甲酰基，C_0-8烷基羰基氨基-C_1-8烷氧基，C_0-8烷基羰基氨基，C_0-8烷基羰基氨基-C_1-8烷基，C_1-8烷基羰基氧基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷基羰基氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷基磺酰基，C_1-8烷基磺酰基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷基磺酰基-C_1-8烷基，C_1-8烷基磺酰基氨基-C_1-8烷氧基，C_1-8烷基磺酰基氨基-C_1-8烷基，氨基甲酰基，氨基甲酰基-C_1-8烷氧基，氨基甲酰基-C_1-8烷基，羧基-C_1-8烷氧基，羧基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，羧基-C_1-8烷基，氰基，氰基-C_1-8烷氧基，氰基-C_1-8烷基，C_3-8环烷基-C_1-8烷氧基，C_3-8环烷基-C_1-8烷基，C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-8烷氧基，C_3-8环烷基羰基氨基-C_1-8烷基，O，N-二甲基羟氨基-C_1-8烷基，卤素，羟基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷氧基，羟基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，羟基-C_1-8烷基，(N-羟基)-C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷氧基，(N-羟基)-C_1-8烷基氨基羰基-C_1-8烷基，(N-羟基)氨基羰基-C_1-8烷氧基，(N-羟基)-氨基羰基-C_1-8烷基，2-氧代唑烷基-C_1-8烷氧基，2-氧代唑烷基-C_1-8烷基，O-甲基肟基-C_1-8烷基或三氟甲基；或(E)R¹是被下列取代的芳基：1-4个3-乙酰胺基甲基吡咯烷基，3-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基吡咯烷基，3，4-二羟基吡咯烷基，2，6-二甲基吗啉基，3，5-二甲基吗啉基，二烷基，二氧戊环基，4，4-二氧代硫代吗啉基，二噻烷基，二硫戊环基，2-羟甲基吡咯烷基，4-羟基哌啶基，3-羟基吡咯烷基，咪唑基烷氧基，咪唑基烷基，2-甲基咪唑基烷氧基，2-甲基咪唑基烷基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷氧基，3-甲基-[1，2，4]-二唑-5-基烷基，5-甲基-[1，2，4]-二唑-3-基烷基，4-甲基哌嗪基，5-甲基四唑-1-基烷氧基，5-甲基四唑-1-基烷基，吗啉基，[1，2，4]-二唑-5-基烷氧基，[1，2，4]-二唑-5-基烷基，唑-4-基烷氧基，唑-4-基烷基，2-氧代-[1，3]-嗪基，2-氧代唑烷基，2-氧代咪唑烷基，2-氧代吡咯烷基，4-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基烷氧基，2-氧代吡咯烷基烷基，2-氧代四氢嘧啶基，4-氧代硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，吡咯基，[1，2，4]-三唑-1-基烷氧基，[1，2，4]-三唑-4-基烷氧基，[1，2，4]-三唑-1-基烷基，[1，2，4]-三唑-4-基烷基，四唑-1-基烷氧基，四唑-2-基烷氧基，四唑-5-基烷氧基，四唑-1-基烷基，四唑-2-基烷基，四唑-5-基烷基，噻唑-4-基烷氧基，噻唑-4-基烷基或硫代吗啉基；或(F)R¹是任选被氧代或氧化物取代或按照(D)或(E)所指出的方式被取代的杂环基，尤其是氮杂环庚烷基，苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基，苯并呋喃基，苯并咪唑基，4H-苯并[1，4]嗪基，苯并唑基，4H-苯并[1，4]噻嗪基，1H-喹啉基，2H-色烯基，二氢苯并[e][1，4]二氮杂基，二氢苯并呋喃基，3，4-二氢-2H-苯并[1，4]嗪基，二氢-3H-苯并[1，4]嗪基，二氢苯并[d][1，3]嗪基，二氢-2H-苯并[1，4]噻嗪基，二氢-2H-1λ6-苯并[1，4]噻嗪基，二氢-1H-喹唑啉基，1a，7b-二氢-1H-环丙基[c]色烯基，二氢咪唑基，1，3-二氢吲哚基，2，3-二氢吲哚基，二氢-1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，吲唑基，吲哚基，3H-异苯并呋喃基，[1，5]二氮杂萘基，唑基，酞嗪基，哌啶基，吡唑基，1H-吡啶并[2，3-b][1，4]嗪基，吡啶基，1H-吡咯里嗪基，1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基，吡咯基，四氢苯并[e][1，4]二氮杂基，3H-噻吩并[2，3-d]嘧啶基，四氢喹喔啉基，1，1a，2，7b-四氢环丙[c]色烯基，四氢吡喃基或三嗪基；R²′是C_2-8烯氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基氨基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基硫烷基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基-C_0-8烷基-C_3-8环烷基-C_0-8烷氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷基，C_1-8烷基硫烷基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷基硫烷基-C_1-8烷基，C_1-8烷基磺酰基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，C_3-8环烷基-C_0-8烷氧基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，C_3-8环烷基-C_0-8烷氧基-C_1-8烷基，任选卤素-取代的C_1-8烷氧基-C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，或(氧-杂环基)-C_0-8烷氧基-C_1-8烷基；R²″是卤素，R⁴′是a)任选卤素-和/或羟基-取代的C_1-8烷氧基，任选卤素-和/或羟基-取代的C_1-8烷氧基-C_1-8烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基-C_1-8烷氧基，任选N-C_1-8-烷基化C_1-8烷氧基-C_1-8烷基氨基-C_1-8烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基-C_0-8烷基羰基-C_1-8烷氧基，羟基-C_0-8烷基羰基-C_0-8烷氧基，C_1-8烷氧基-C_0-8烷基羰基-C_0-8烷氧基，C_1-8烷基羰基氨基-C_1-8烷氧基，氰基-C_1-8烷氧基，C_3-8环烷基-C_0-8烷氧基，杂环基-C_0-8烷氧基，任选N-C_1-8-烷基化杂环基-C_0-8烷基氨基-C_0-8烷基羰基-C_0-8烷氧基，C_1-8烷基磺酰基-C_1-8烷氧基，C_2-8炔基氧基，杂环基-C_2-8炔基氧基，任选N-单-或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基-C_2-8炔基氧基，N-单-或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基羰基-C_2-8炔基氧基，杂环基羰基-C_0-8烷氧基，任选N-单-或N，N-二-C_1-8-烷基化氨基-C_1-8烷基，任选N-C_1-8-烷基化C_1-8烷氧基-C_1-8烷基氨基-C_1-8烷基，任选N-单-或N，N-二-C_1-8-烷基化和任选羟基-取代的氨基-C_0-8烷基羰基-C_0-8烷基，任选N-C_1-8-烷基化杂环基-C_0-8烷基氨基-C_0-8烷基羰基-C_0-8烷基，任选卤素-或羟基-取代的C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，任选卤素-和/或羟基-取代的C_1-8烷基，任选N-C_1-8-烷基化羟基-C_1-8烷基氨基-C_1-8烷基，杂环基羰基-C_0-8烷基，杂环基羰基-C_0-8烷基氨基-C_1-8烷基，杂环基-C_1-8烷基，C_1-8烷氧基羰基氨基-C_1-8烷基，任选卤素-取代的杂环基-C_0-8烷基羰基氨基-C_1-8烷基，任选卤素-取代的C_3-8环烷基-C_0-8烷基羰基氨基-C_1-8烷基或任选卤素-取代的C_1-8烷基羰基氨基-C_1-8烷基；或另外b)如果R²′不是C_1-8烷基，R⁴′是羟基；R⁵是酰基，C_2-8烯基，C_1-8烷基，芳基-C_1-8烷基或氢；R⁶是酰基，C_1-8烷氧基-C_1-8烷基，C_1-8烷基或芳基-C_1-8烷基或氢；R⁷是C_1-8烷氧羰基-C_1-8烷基，C_1-8烷基，羧基-C_1-8烷基或氢；X是键，氧或硫，其中源于氧或硫原子的键与Z基团的饱和C原子连接，或是基团＞CH-R⁵，＞CHOR⁶，-O-CO-，＞CO，＞C＝NOR⁷，-O-CHR⁵-或-O-CHR⁵-CO-NR⁶-；Z是C_1-8亚烷基，C_2-8亚烯基，羟基-C_1-8亚烷基，-O-，-S-，-O-Alk-，-S-Alk-，-Alk-O-，-Alk-S-或-Alk-NR⁶-，其中Alk是C_1-8亚烷基；其中(a)如果Z是-O-Alk-或-S-Alk-，那么X是-CHR⁵-；和(b)如果X是键，那么Z是C_2-8亚烯基、-Alk-O-或-Alk-S-；m是0、1或2；和n是1，或如果X是-O-CO-或-O-CHR⁵-CO-NR⁶-，n是0或1；和其盐，或其中一个或多个原子被其稳定的非放射性同位素替代的化合物，特别是药学上可接受的盐。