[发明专利]具有CXCR3拮抗剂活性的新的杂环取代了的吡啶或苯基化合物

摘要

本发明公开了化合物或所述化合物的对映体、立体异构体、旋转异构体、互变异构体、外消旋体或前药，或者所述化合物或前药的可药用盐、溶剂合物或酯，所述化合物具有式1所示一般结构或其可药用盐、溶剂合物或酯。还公开了使用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如，减轻性治疗、治愈性治疗、预防性治疗某些疾病例如炎性疾病(非限制性实例包括牛皮癣)、自体免疫疾病(非限制性实例包括风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限制性实例包括同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如结核样型麻风)、固定性药疹、皮肤迟发－超敏反应、眼炎、I糖尿病、病毒性脑膜炎和癌症。

主权项

1.具有式1所示的一般结构的化合物式1或其可药用盐、溶剂合物或酯，其中：Z是N、NO、NOH或C(R²⁹)、G代表5元杂芳基或杂环烯基环，其含有至少一个-C＝N-部分作为所述杂芳基或杂环烯基环的部分，所述杂芳基或杂环烯基环在环上(即作为环部分)任选另外含有一个或多个可以相同或不同的各自独立地选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O₂)的部分，而且其中所述杂芳基或杂环烯基可以(i)是未取代的，或(ii)任选独立地在一个或多个环碳原子上被一个或多个R⁹取代基取代，或在一个或多个环氮原子上被一个或多个R⁸取代基取代，其中所述R⁸和R⁹取代基可以相同或不同；R³、R⁴、R⁶和R²⁹部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷芳基、芳烷基、-CN、CF₃、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R³¹)、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂和-N(R³⁰)C(＝O)R³¹；R⁸部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qC(＝O)OR³¹和-(CH₂)_qSO₂NHR³¹；R⁹部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、芳烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝S)N(R³⁰)₂、-C(＝O)烷基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)S(O₂)R³¹、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-SO₂(R³¹)、-SO₂N(R³⁰)₂、＝O和＝S；R¹⁰部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷芳基、芳烷基、-CO₂H、羟烷基、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹¹部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷芳基、芳烷基、酰胺、CO₂H、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-OR³⁰、卤素、＝O和-C(＝O)R³¹；R¹²部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹和-S(O₂)R³¹；环D是5-9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环含有0-4个独立地选自O、S或N的杂原子，其中环D是未取代的或任选被1-5个独立地选自R²⁰的部分取代；R²⁰部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸盐、硝基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)和-OSi(R³⁰)₃；或者两个R²⁰部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与环D稠合，并且该稠环任选被0-4个R²¹部分取代；R²¹部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烯基、烷芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基硫代羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸盐、硝基、三氟甲氧基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qOR³¹、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-炔基C(R³¹)₂OR³¹、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-C(＝NR³⁰)NHR³⁰、-C(＝NOH)N(R³⁰)₂、-C(＝NOR³¹)N(R³⁰)₂、-C(＝O)OR³⁰、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)R³¹、-NHC(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)OR³¹、-N(R³⁰)C(＝NCN)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-N(R³⁰)S(O)₂N(R³⁰)₂、-OR³⁰、-OC(＝O)N(R³⁰)₂、-SR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂、-SO₂(R³¹)、-OSO₂(R³¹)和-OSi(R³⁰)₃；Y选自-(CR¹³R¹³)_r-、-CHR¹³C(＝O)-、-(CHR¹³)_rO-、-(CHR¹³)_rN(R³⁰)-、-C(＝O)-、-C(＝NR³⁰)-、-C(＝N-OR³⁰)-、-CH(C(＝O)NHR³⁰)-、CH-杂芳基-、-C(R¹³R¹³)_rC(R¹³)＝C(R¹³)-、-(CHR¹³)_rC(＝O)-和-(CHR¹³)_rN(H)C(＝O)-；或者Y是环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与环D稠合；R¹³部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO₂H、-C(＝O)R³⁰、-C(＝O)N(R³⁰)₂、-(CHR³⁰)_qOH、-(CHR³⁰)_qOR³¹、-(CHR³⁰)_qNH₂、-(CHR³⁰)_qNHR³¹、-(CH₂)_qC(＝O)NHR³¹、-(CH₂)_qSO₂R³¹、-(CH₂)_qNSO₂R³¹、-(CH₂)_qSO₂NHR³¹、-NH₂、-N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)C(＝O)N(R³⁰)₂、-N(R³⁰)SO₂(R³¹)、-OH、OR³⁰、-SO₂N(R³⁰)₂和-SO₂(R³¹)；R³⁰部分可以相同或不同，各自独立地选自H、烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、CN、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；R³¹部分可以相同或不同，各自独立地选自烷基、烷芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH₂)_qOH、-(CH₂)_qO烷基、-(CH₂)_qO烷芳基、-(CH₂)_qO芳基、-(CH₂)_qO芳烷基、-(CH₂)_qO环烷基、-(CH₂)_qNH₂、-(CH₂)_qNH烷基、-(CH₂)_qN(烷基)₂、-(CH₂)_qNH烷芳基、-(CH₂)_qNH芳基、-(CH₂)_qNH芳烷基、-(CH₂)_qNH环烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷基、-(CH₂)_qC(＝O)N(烷基)₂、-(CH₂)_qC(＝O)NH烷芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳基、-(CH₂)_qC(＝O)NH芳烷基、-(CH₂)_qC(＝O)NH环烷基、-(CH₂)_qSO₂烷基、-(CH₂)_qSO₂烷芳基、-(CH₂)_qSO₂芳基、-(CH₂)_qSO₂芳烷基、-(CH₂)_qSO₂环烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷基、-(CH₂)_qNSO₂烷芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳基、-(CH₂)_qNSO₂芳烷基、-(CH₂)_qNSO₂环烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷基、-(CH₂)_qSO₂NH烷芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳基、-(CH₂)_qSO₂NH芳烷基、-(CH₂)_qSO₂NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；m是0-4；n是0-4；每一q可以相同或不同，各自独立地选自1-5；并且r是1-4；条件是在任何环中没有两个相邻的双键，并且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可以任选相互连接形成环。