[发明专利]作为组蛋白去乙酰基酶抑制剂的异羟肟酸盐以及含有其的药物配方

摘要

具有组蛋白去乙酰基酶(HDAC)抑制剂活性的结构(I)的化合物被描述。所述化合物的特征在于存在异羟肟酸，锌作为螯合剂，由含有双环芳香族或哌啶环的连接基团所连接的芳香环。

主权项

1.通式(I)的化合物：其中v＝0、1、2-B是连接键或选自：-O-、-NR5-、-CO-、-NR5-CO-、-O-CO-、-SO₂-、-NR5-SO₂-，或代表下述结构之一：其中n＝0、1、2其中R5是H或C1-3烷基-R1为H或选自如下基团：C1-3烷基、C1-3酰基，或衍生自下列酸之一的酰基：苯甲酸、苯乙酸、苯并噻吩羧酸、吲哚-羧酸-R2为H或C1-3烷基基团或R1和R2为由氮原子连接的且选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉的五元或六元杂环-R3为H或选自如下基团：-C1-6烷基、-C1-6烷撑-W，其中W选自-OR5、-SR5、-CONR7R8、-NR7R8、-OCOR6-NR5COR6、胍，R7和R8分别为H或C1-3烷基基团，或者R7和R8为氮原子连接的且选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉的五元或六元杂环，R6选自如下基团：氢、C1-3烷基、Ar1，其中Ar1是芳香基团且选自苯、萘、嘧啶、喹啉、吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩，并且可以被最多3个下述基团所取代，所述基团选自：C1-3烷基、OR9、SR9、NR9R10、N(R9)COR10、NO₂、CN、F、Cl、Br、-CF₃、COOR9、CONR9R10、CH₂NR9R10、N(R9)SO₂R10、CH₂OR9、SOH、CH₂SO₃H，其中R9是选自H、C1-3烷基、-(CH₂)q-NR10R11、吡咯烷基团，R10和R11为分别选自H和C1-3烷基，q值为2或3-R4选自H和C1-3烷基或者R4和R3为氮原子连接的选自吡咯烷或哌啶的杂环-L1为连接在杂环上任一碳原子上的基团且选自：-(CH₂)m-类烷叉，在每一个碳原子上可由1个或2个甲基基团取代，其中m值为1、2、3、4、5，或者选自-(CH₂)e-CH＝CH-(CH₂)f-、-(CH₂)g-CH＝CH-(CH₂)h-CH＝CH-(CH₂)l-的烯烃，在任一碳原子上可被1个或2个甲基取代，其中e、f、g、h和l值分别设定0、1、2、3或4-L2为连接键或选自：-(CH₂)p-、-(CH₂)p-CH＝CH-、-(CH₂)p-T-(CH₂)z-、-(CH₂)p-CO-、-(CH₂)p-CH＝CH-CO-、-CO-T-(CH₂)z-、-(CH₂)p-T-CO-，每一个基团的碳原子上可被1个或2个甲基取代，其中p和z值分别设定为0、1、2、3或4，T选自-O-、-S-、-NR5--Ar为衍生自下述芳香系统的基团：苯基、吡啶基、呋喃基、嘧啶基、吡唑基、哌嗪基、三唑基、四唑基、联苯基、咪唑基、萘基、喹啉基、异喹啉基、联苯基-甲基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、噁唑基-苯基、噻二唑基-苯基、吡啶基-苯基、吡唑基-苯基、噻唑基-苯基、呋喃基-苯基、噻吩基-苯基、苄氧基-苯基、四唑基-苯基、苯基-噁唑基、苯基-吡唑基-、苯基-噻唑基、苯基-噻二唑基、苯基-异噻唑基、苯基-噁二唑基、苯基-异噁唑基、苯基-咪唑基、苯基-三唑基、苯基-呋喃基、苯基-苯硫基、苯基-吡咯基、苯基-吡咯烷基、茚满基、芴基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯氧基-苯基、苯并噁嗪基、二氢苯并噁嗪基，其中每个基团可以被最多3个选自下述的基团分别所取代C1-3烷基、OR9、SR9、NR9R10、N(R9)COR10、NO₂、CN、F、Cl、Br、-CF₃、-SCF₃、COOR9、CONR9R10、-(CH₂)q-NR9R10、N(R9)SO₂R10、CH₂OR9、SOH、CH₂SO₃H，其中R9选自H、C1-4烷基、-(CH₂)q-NR10R11、吡咯烷，R10和R11分别选自H和C1-3烷基，q值设定为1、2或3，-或者Ar-L2-B可连接且选自：其中：-R12基团为H、C1-3烷基或C1-3酰基-Ar2基团为芳香族，选自苄基或衍生自苯甲酸、苯乙酸或苯并噻吩-羧酸的酰基-芳香部分可被最多3个分别选自如下的基团所取代：C1-3烷基、OR9、SR9、NR9R10、N(R9)COR10、NO₂、CN、F、Cl、Br、-CF₃、-SCF₃、COOR9、CONR9R10、-(CH₂)q-NR9R10、N(R9)SO₂R10、CH₂OR9、SOH、CH₂SO₃H，其中R9选自H、C1-4烷基、-(CH₂)q-NR10R11、吡咯烷，R10和R11分别选自H和C1-3烷基，q值设定为1、2或3；通式(IV)和(V)的药物前体其中Rx可以是Ac、COEt、CO-nPr、CO-iPr、CO-tBu、苯甲酰、pNO₂苯甲酰、CH₃、Et、nPr、iPr、tBu、苄基、四氢吡喃，Ry和Rz分别为H或C1-3烷基基团；其中需要排除的产物为：B选自-NR5-CO-或-NR5-SO₂-且同时L2选自-(CH₂)p-CO-或-(CH₂)p-CH＝CH-CO-；可能的光学异构体，例如对映异构体和/或非对映异构体，它们的外消旋混合物或者不同比例混合物，以及其有机和无机盐。