[发明专利]关卡激酶抑制剂

摘要

本发明提供了包括可抑制CHK1活性的取代吲哚基吲唑的化合物。该化合物提供了具有意想不到的优越性能的新作用机理；这种意想不到的优越性能可以包括增加的细胞效能/溶解性、更大的选择性、增强的药物动力学性能、无偏离目标活性等等。本发明也提供了包含这种抑制化合物的组合物，和通过给予需要治疗癌症的患者该化合物来抑制CHK1活性的方法。

主权项

1.式A的化合物：其中：a是0或1；b是0或1；m是0、1或2；n是1、2、3或4；p是1、2、3或4；R1选自：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)aOb-芳基，(C＝O)aOb(C2-C10)烯基，(C＝O)aOb(C2-C10)炔基，CO2H，卤素，OH，Ob(C1-C6)全氟烷基，(C＝O)aNR7R8，CN，(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基，S(O)2NR7R8，S(O)2-(C1-C10)烷基，(C1-C10)烷基-杂环基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R6的取代基取代；R2选自：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)aOb-芳基，(C＝O)aOb(C2-C10)烯基，(C＝O)aOb(C2-C10)炔基，CO2H，OH，Ob(C1-C6)全氟烷基，(C＝O)aNR7R8，CN，(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基，S(O)2NR7R8，S(O)2-(C1-C10)烷基和(C＝O)aOb-杂环基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、环烷基和杂环基任选被一个或多个选自R6的取代基取代；R3选自：H，(C1-C6)烷基和卤素；R6是：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)aOb-芳基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C＝O)aOb-杂环基，CO2H，卤素，CN，OH，Ob(C1-C6)全氟烷基，Oa(C＝O)bNR7R8，氧代，CHO，(N＝O)R7R8，S(O)2NR7R8，S(O)2-(C1-C10)烷基或(C＝O)aOb(C3-C8)环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选被一个或多个选自R6a的取代基取代；R6a选自：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基，(C＝O)-N(Rb)2，CF3，Oa(C1-C3)全氟烷基，(C0-C6)亚烷基-S(O)mRa，氧代，OH，卤素，CN，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，(C3-C6)环烷基，(C0-C6)亚烷基-芳基，(C0-C6)亚烷基-杂环基，(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2，C(O)Ra，(C0-C6)亚烷基-CO2Ra，S-(C1-C6)烷基，C(O)H，和(C0-C6)亚烷基-CO2H，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选被至多三个选自下列的取代基取代：Rb，OH，(C1-C6)烷氧基，卤素，CO2H，CN，O(C＝O)C1-C6烷基，氧代，(C＝O)aOb(C1-C6)烷基，和N(Rb)2；R7和R8独立地选自：H，(C＝O)Ob(C1-C10)烷基，(C＝O)Ob(C3-C8)环烷基，(C＝O)Ob-芳基，(C＝O)Ob-杂环基，(C0-C6)亚烷基-芳基，(C0-C6)亚烷基-杂环基，(C1-C10)烷基，芳基，(C2-C10)烯基，(C2-C10)炔基，杂环基，(C3-C8)环烷基，SO2Ra，和(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选被一个或多个选自R6a的取代基取代，或R7和R8可以与它们相连接的氮一起形成单环或双环的杂环，其在各个环中具有4-7个成员，并且其除了所述氮之外还任选含有一或两个选自N、O和S的额外杂原子，所述单环或双环杂环任选被一个或多个R6a的取代基取代；Ra是(C1-C6)烷基，(C3-C6)环烷基，芳基，或杂环基，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CO2H，CN，氧代和NH2；Rb独立地是H，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基-芳基，芳基，杂环基，(C3-C6)环烷基，(C＝O)O(C1-C6)烷基，(C＝O)-(C1-C6)烷基或S(O)2Ra，所述烷基、环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个选自下列的取代基取代：OH，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，卤素，CO2H，CN，氧代和NH2；条件是，不包括3-[5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈，3-[5-(4-甲磺酰基-哌嗪-1-基甲基)-1H-吲哚-2-基]-1H-吲唑-6-甲腈和3-{4-[2-(6-氰基-1H-吲唑-3-基)-1H-吲哚-5-基甲基]-哌嗪-1-基}-丁酸；或其药学可接受的盐或立体异构体。