[发明专利]用于制备阿托伐他汀钙的中间体合成的化合物

摘要

本发明涉及一种制备5－(4－氟苯基)－1－[2－((2R，4R)－4－羟基－6－氧代－四氢吡喃－2－基)－乙基]－2－异丙基－4－苯基－1H－吡咯－3－甲酸苯基酰胺的改进合成方法，其中经过八个或更少的步骤将氰基乙酸甲酯转变成所需的产物，以及在该方法中使用的其它有价值的中间体。

主权项

1、一种制备式(13)化合物的方法： 其包括： 步骤(a)式(1)化合物 其中，R为烷基、芳基、芳烷基或杂芳基，与式(2)化合物在溶剂中反应： R¹-H(2) 其中R¹为-XR，其中 X为O， S，或 Se，或R¹为其中R²或R³独立地为烷基， 环烷基， 芳烷基，或 芳基，或 R²和R³一起为 -(CH₂)₄-， -(CH₂)₅-， -(CH(R⁴)-CH₂)₃-， -(CH(R⁴)-CH₂)₄-， -(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-， -(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-， -CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-， -CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-， -CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-其中，R⁴为C_1-4-烷基，A为O、S或N，并且R如上所定义，得到式(3) 化合物， 其中R¹如上所定义； 步骤(b)在催化剂和强酸的存在下，式(3)化合物与氢气在溶剂中反应， 得式(4)化合物： 其中Y为Cl、Br、TsO、MsO或HSO₄，并且R¹如上所定义； 步骤(c)式(4)化合物与碱在溶剂中反应，然后往其中加入式(5)化合物， R-CO₂H(5) 其中，R如上所定义，得式(6)化合物： 其中R和R¹如上所定义； 步骤(d)式(6)化合物与式(7)化合物 在溶剂中反应，脱水得式(8)化合物， 其中R¹如上所定义； 步骤(e)式(8)化合物与式(9)化合物： 其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝，并且R¹如上所定义，在 强碱的存在下在溶剂中反应，得式(10)化合物： 其中R¹如上所定义； 步骤(f)式(10)化合物与氢气在催化剂和酸的存在下在溶剂中反应，得 式(11)化合物： 其中R¹如上所定义，或式(11a)化合物： 步骤(g)式(11b)化合物： 其中R^1a为OH、XR，其中 X为O， S，或 Se，或R^1a为其中R²或R³独立地为烷基， 环烷基， 芳烷基，或 芳基，或 R²和R³一起为 -(CH₂)₄-， -(CH₂)₅-， -(CH(R⁴)-CH₂)₃-， -(CH(R⁴)-CH₂)₄-， -(CH(R⁴)-(CH₂)₂-CH(R⁴))-， -(CH(R⁴)-(CH₂)₃-CH(R⁴))-， -CH₂-CH₂-A-CH₂-CH₂-， -CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂CH₂-， -CH(R⁴)-CH₂-A-CH₂-CH(R⁴)-其中，R⁴为C_1-4-烷基，A为O、S或N，并且R为烷基、芳基、芳烷基 或杂芳基，在酸存在的条件下在溶剂中反应，随后与碱、酰化剂和酰化催化 剂在溶剂中反应，得式(12)化合物； 以及步骤(h)式(12)化合物与HO-M在式(17)或(17b)的醇中反应： HOCH₂-芳基(17)或HO-烯丙基(17b) 其中M为钠、锂、钾、锌、镁、铜、钙或铝；或与式(16)或(16b)化合 物在溶剂中反应， M^OCH₂-芳基(16)或M^O-Allyl(16b) 其中M如(17)或(17b)醇中所定义， 其中式(16)或(16b)化合物与(17)或(17b)化合物中的芳基或烯丙基相同， 然后在催化剂和酸的存在下加氢，得式(13)化合物。