[发明专利]作为脂肪酸酰胺水解酶调节剂的哌嗪基脲和哌啶基脲

摘要

式(I)的化合物可用作FAAH抑制剂：其中，Z是－N或＞CH；R¹是－H或C_1－4烷基；Ar¹是2－噻唑基、2－吡啶基、3－吡啶基、4－吡啶基、2－嘧啶基、4－嘧啶基、5－嘧啶基或苯基，每个基团均是未取代的或者在碳环成员上被一个或两个R^a部分所取代；其中每个R^a部分独立地选自－C_1－4烷基、－C_2－4烯基、－OH、－OC_1－4烷基、卤素、－CF₃、－OCF₃、－SCF₃、－SH、－S(O)_0－2C_1－4烷基、－OSO₂C_1－4烷基、－CO₂C_1－4烷基、－CO₂H、－COC_1－4烷基、－N(R^b)R^c、－SO₂NR^bR^c、－NR^bSO₂R^c、－C(＝O)NR^bR^c、－NO₂和－CN，其中R^b和R^c各自独立地选自－H或－C_1－4烷基；且Ar²在权利要求中限定。这种化合物可以在用于治疗由脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)活性介导的疾病状态、障碍和病症的药物组合物和方法中使用。因此，可以给予该化合物以治疗，例如，焦虑、疼痛、炎症、睡眠障碍、摄食障碍或移动障碍(如多发性硬化)。

主权项

1.一种式(I)的化合物，或者这种化合物的药学可接受的盐、药学可接受的前药或药学活性的代谢产物：其中：·Z是-N-或＞CH；·R¹是-H或-C₁-₄烷基；·Ar¹是2-噻唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基或苯基，每个基团是未取代的或者在碳环成员上被一个或两个R^a部分所取代；其中每个R^a部分独立地选自-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-OH、-OC_1-4烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-SH、-S(O)_0-2C_1-4烷基、-OSO₂C_1-4烷基、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-COC_1-4烷基、-N(R^b)R^c、-SO₂NR^bR^c、-NR^bSO₂R^c、-C(＝O)NR^bR^c、-NO₂和-CN，其中R^b和R^c各自独立地是-H或-C_1-4烷基；且·Ar²是：(a)未取代的1-萘基；或者菲基、芘基、芴基、2-萘基或N-R^d-9H-咔唑基部分，其中R^d选自-H、-C_1-4烷基和苯基，每个所述部分均是未取代的或者被1个、2个或3个R^e取代基所取代，其中每个R^e取代基独立地选自-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-OH、-OC_1-4烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-SH、-S(O)_0-2C_1-4烷基、-OSO₂C_1-4烷基、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-COC_1-4烷基、-N(R^b)R^c、-SO₂NR^bR^c、-NR^bSO₂R^c、-C(＝O)NR^bR^c、-NO₂和-CN，其中R^b和R^c各自如前所定义；(b)在两个相邻的环碳原子处与选自下述的基团稠合形成稠环结构的苯基：具有0或1个双键的-(CH₂)_3-5-、-(CH₂)_2-3O-、-OCH₂CH₂O-和-OCF₂O-；或者在相邻的环碳原子上被-OCH₂O-取代形成4-苯并[1，3]二氧戊环的苯基；每个苯基部分进一步是未取代的，或者被1个、2个或3个如前所定义的R^e取代基所取代；(c)Ar⁶，在这里Ar⁶是6-元单环杂芳基，其具有作为连接点的碳原子，具有一个或两个氮杂原子，是未取代的或者被1个、2个或3个如前所定义的R^e取代基所取代；(d)Ar⁵，在这里Ar⁵是5-元单环杂芳基，其具有作为连接点的碳原子，具有一个选自O、S、＞NH和＞NR^f的杂原子，其中R^f是C_1-8烷基或C_0-3苯基烷基，其具有0个、1个、2个或3个另外的氮杂原子，是未取代的或者被1个、2个或3个如前所定义的R^e取代基所取代；(e)具有一个选自N、O和S的杂原子的9-元或10-元稠合二环杂芳基，其具有作为连接点的碳原子，并任选具有至多四个另外的被氮置换的碳原子，所述稠合二环杂芳基具有不多于5个杂原子，其是未取代的，或者被1个、2个或3个如前所定义的R^e取代基所取代；(f)在3-位或4-位上被R^g取代的苯基，其任选地进一步被1个、2个或3个取代基R^h所取代，其中每个R^g独立地选自任选被-NRⁱR^j取代的-C_2-8烷基、-C_2-8烯基、-OC_3-8环烷基、-OC_3-8杂环烷基和-O-C_2-10烷基，其中Rⁱ和R^j各自独立地是-H或-C_1-8烷基，或者Rⁱ和R^j与所连接的氮环原子一起形成5-元、6-元或7-元杂环烷基环，该杂环烷基环上一个另外的碳环原子任选被O、S、＞NH或者＞NC_1-4烷基代替；并且每个R^h取代基独立地选自-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-OH、-OC_1-4烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃，-SCF₃、-SH、-S(O)_0-2C_1-4烷基、-OSO₂C_1-4烷基、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-COC_1-4烷基、-N(R^b)R^c、-SO₂NR^bR^c、-NR^bSO₂R^c、-C(＝O)NR^bR^c、-NO₂和-CN，其中R^b和R^c如前所定义；(g)在3位或4位上被-L-Ar³取代的苯基，其中：·L是选自-(CH₂)_1-3-、-CH＝CH-、-O-、-OCH₂、-CH₂O-、-NH-、＞NC_1-4烷基、＞S(＝O)_0-2、-OSO₂-、-C≡C-、-C(＝O)-和共价键的连接子；且·Ar³是选自下列的部分：(1)苯基、萘基和菲基，(2)Ar⁶’，其中Ar⁶’是具有作为连接点的碳原子的6-元单环杂芳基，其具有一个或两个氮杂原子，(3)Ar⁵’，其中Ar⁵’是具有作为连接点的碳原子的5-元单环杂芳基，其具有一个选自O、S、＞NH和＞NR^f的杂原子，其中R^f是-C_1-8烷基或-C_0-3苯烷基，且Ar⁵’具有0个、1个、2个或3个另外的氮杂原子，以及(4)具有一个选自N、O和S的杂原子的9-元或10-元稠合双环杂芳基，其具有作为连接点的碳，并任选具有至多四个被氮代替的另外的碳环原子，所述稠合双环杂芳基具有不多于5个杂原子；其中部分(1)-(4)中的每个均任选在相邻的碳上被下述基团双取代以形成稠环结构：-OC_1-4亚烷基O-、-(CH₂)_2-3NH-、-(CH₂)_1-2NH(CH₂)-、-(CH₂)_2-3N(C_1-4烷基)-或-(CH₂)_1-2N(C_1-4烷基)(CH₂)-，并且进一步任选地被1个、2个或3个取代基R^k所取代，其中每个R^k取代基独立地选自-C_1-4烷基、-C_2-4烯基、-OH、-OC_1-4烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃，-SCF₃、-SH、-S(O)_0-2C_1-4烷基、-OSO₂C_1-4烷基、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-COC_1-4烷基、-N(R^b)R^c、-SO₂NR^bR^c、-NR^bSO₂R^c、-C(＝O)NR^bR^c、-NO₂和-CN，其中R^b和R^c如前所定义；(h)2-羟基苯基或2-甲氧基苯基，其是未取代的或者被1个、2个或3个R¹取代其中每个R¹取代基独立地选自-CH₃、6-C_2-4烷基、6-C_2-4烯基、-OH、-OCH₃、6-OC_2-6烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-SH、-SC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-COC_1-4烷基、-N(R^b)R^c、-SO₂NR^bR^c、-NR^bSO₂R^c、-C(＝O)NR^bR^c、-NO₂和-CN，其中R^b和R^c如前所定义；(i)4-卤代苯基，其是未取代的或者被一个、两个或三个R^m取代基所取代，其中每个R^m取代基独立地选自-CH₃、2-C_2-4烷基、2-C_2-4烯基、3-羟基、4-羟基、-OCH₃、2-OC_2-6烷基、卤素、-CF₃、-OCF₃、-SCF₃、-SH、-SC_1-4烷基、-SO₂C_1-4烷基、-CO₂C_1-4烷基、-CO₂H、-COC_1-4烷基、-N(R^b)R^c、-SO₂NR^bR^c、-NR^bSO₂R^c、-C(＝O)NR^bR^c、-NO₂和-CN，其中R^b和R^c如前所定义；或者(j)2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或3，4-二甲氧基苯基；其中当Ar²是4-氟苯基、3，4-二氟苯基、4-氯苯基或3-甲氧基苯基时，Ar¹不是未取代的苯基或者被4-Cl、-NO₂、-CF₃或4-CO₂Et取代的苯基；并且当Ar²是3，4-二氯苯基时，Ar¹不是被4-Cl、-NO₂、-CF₃或4-CO₂Et取代的苯基。