[发明专利]内酰胺化合物及其作为药物的应用

摘要

本发明涉及1型11-β羟基甾族化合物脱氢酶抑制剂、盐皮质激素受体(MR)的拮抗剂及其药物组合物。本发明的化合物可用于治疗各种与1型11-β羟基甾族化合物脱氢酶的表达或活性相关的疾病和/或与醛固酮过量相关的疾病。

主权项

1.式I化合物：或其药学可接受的盐或前体药物，其中：Cy是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代；L是(CR¹²R¹³)_q1、(CR¹²R¹³)_q1O(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1S(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1SO₂(CR¹²R¹³)_q2、(CR¹²R¹³)_q1SO(CR¹²R¹³)_q2或(CR¹²R¹³)_q1CO(CR¹²UR¹³)_q2；Q是-(CR¹R²)_m-A；A是芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2、3、4或5个-W’-X’-Y’-Z’取代；E是-(CR^3aR^3b)_n1-、-(CR^3aR^3b)_n2CO-、-(CR^3aR^3b)_n2OCO-、-(CR^3aR^3b)_n2SO-、-(CR^3aR^3b)ⁿ²SO₂-、-(CR^3aR^3b)_n2NR^3c-、-(CR^3aR^3b)_n3CONR^3c-、-(CR^3aR^3b)_n2NR^3cCO-或下式的基团：D¹、D²、D³和D⁴各自是N或CR¹⁵；R¹和R²各自独立地是H或C_1-8烷基；R^3a和R^3b各自独立地是H、OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、OR^b’、SR^b’、卤素、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R¹⁶取代；R^3c是H、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_2-4烯基、C_2-4炔基或CO-(C_1-4烷基)；R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰和R¹¹各自独立地是H、OC(O)R^a’、OC(O)OR^b’、C(O)OR^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^a’、NR^c’C(O)OR^b’、S(O)R^a’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^a’、S(O)₂NR^c’R^d’、OR^b’、SR^b’、卤素、C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C_1-10烷基、C_1-10卤代烷基、C_2-10烯基、C_2-10炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被R¹⁴取代；或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁶和R⁷与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁸和R⁹与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R¹⁴取代；或者R¹⁰和R¹¹与它们所连接的碳原子共同形成3-14元环烷基或杂环烷基，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁴和R⁶与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁶和R⁸与它们所连接的碳原子共同形成3-7元稠合的环烷基或3-7元稠合的杂环烷基，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁴和R⁹共同形成C_1-3烯基桥，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁴和R¹⁰共同形成C_1-3烯基桥，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁶和R¹⁰共同形成C_1-3烯基桥，其任选的被R¹⁴取代；或者R⁹和R¹⁰共同形成C_1-3烯基桥，其任选的被R¹⁴取代；R¹²和R¹³各自独立地是H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NRR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；R¹⁴是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NRR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；R¹⁵是H、卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a”、SR^a”、C(O)R^b”、C(O)NRR^c”R^d”、C(O)OR^a”、OC(O)R^b”、OC(O)NR^c”R^d”’、NR^c”R^d”、NR^c”C(O)R^d”、NR^c”C(O)OR^a”、S(O)R^b”、S(O)NR^c”R^d”、S(O)₂R^b”或S(O)₂NR^c”R^d”；R¹⁶是卤素、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a’、SR^a’、C(O)R^b’、C(O)NRR^c’R^d’、C(O)OR^a’、OC(O)R^b’、OC(O)NR^c’R^d’、NR^c’R^d’、NR^c’C(O)R^d’、NR^c’C(O)OR^a’、S(O)R^b’、S(O)NR^c’R^d’、S(O)₂R^b’或S(O)₂NR^c’R^d’；W、W’和W″各自独立地是不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述的C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；X、X′和X″各自独立地是不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C₂-亚炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被一个或多个卤素、氧代、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；Y、Y′和Y″各自独立地是不存在、C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基、O、S、NR^e、CO、COO、CONR^e、SO、SO₂、SONR^e或NR^eCONR^f，其中所述的C_1-6亚烷基、C_2-6亚烯基、C_2-6亚炔基各自任选的被1、2或3个卤素、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基氧基、氨基、C_1-4烷基氨基或C_2-8二烷基氨基取代；Z、Z′和Z″各自独立地是H、卤素、CN、NO₂、OH、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷基氧基、氨基、C_1-4烷基氨基、C_2-8二烷基氨基、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基任选的被1、2或3个卤素、氧代、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_1-4卤代烷基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、CN、NO₂、OR^a、SR^a、C(O)R^b、C(O)NR^cR^d、C(O)OR^a、OC(O)R^b、OC(O)NR^cR^d、NR^cR^d、NR^cC(O)R^d、NR^cC(O)OR^a、NR^eS(O)₂R^b、S(O)R^b、S(O)NR^cR^d、S(O)₂R^b或S(O)₂NR^cR^d取代；其中两个-W-X-Y-Z连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；其中两个-W′-X′-Y′-Z′连接在同一原子上任选的形成3-20元环烷基或杂环烷基，各自任选的被1、2或3个-W″-X″-Y″-Z″取代；其中-W-X-Y-Z不为H；其中-W′-X′-Y′-Z′不为H；其中-W″-X″-Y″-Z″不为H；R^a、R^a’和R^a”各自独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基或杂环烷基；杂环烷基、杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；R^b、R^b’和R^b”各自独立地是H、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、环烷基、杂芳基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；R^c和R^d各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^c和R^d与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^c和R^d’各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^c’和R^d’与与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^c”和R^d”各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^c”和R^d”与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；R^e和R^f各自独立地是H、C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基，其中所述的C_1-10烷基、C_1-6卤代烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或杂环烷基烷基任选的被H、OH、氨基、卤素、C_1-6烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6卤代烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基或杂环烷基取代；或者R^e和R^f与它们所连接的N原子共同形成4-、5-、6-或7-元杂环烷基；m是0、1、2或3；n1是1、2、3或4；n2是0、1、2、3或4；n3是0、1、2、3或4；p是0、1或2；q1是0、1或2；q2是0、1或2；和r是0、1或2；条件是：(a)如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO₂、SO₂CH₂或CH₂；并且m是0，则Cy不为非取代芳基、单取代芳基、非取代杂芳基或单取代杂芳基；(b)如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO₂、SO₂CH₂或CH₂；m是0；并且Cy是二-、三-、四-或五-取代的芳基或二-、三-、四-或五-取代的杂芳基，则所述的二-、三-、四-或五-取代的芳基或二-、三-、四-或五-取代的杂芳基被至少一个C_1-6烷基和至少一个卤素取代；(c)如果A是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W′-X′-Y′-Z′取代的杂芳基；L是SO₂、SO₂CH₂或CH₂；并且m是0，则Cy不为2-氯-6-甲基-苯基；(d)如果A是苯基或4-苯氧基苯基；L是SO₂或SO₂CH₂；并且m是0或1，则Cy不为环己基或1，1-二氧代-四氢-噻吩-3-基；(e)如果Cy是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的杂芳基；L是SO₂、SO₂CH₂或CH₂；并且m是0，则A不为四氢吡喃-4-基、2，3-二氢茚-2-基或2，2-二氟-1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基；并且(f)如果Cy是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的芳基，或是任选的被1、2、3、4或5个-W-X-Y-Z取代的杂芳基；L是SO₂、SO₂CH₂或CH₂；并且m是1，则A不为吡啶-4-基、苯基、2-氯-6-氟-苯基、4-甲氧基苯基或4-苯氧基苯基。