[发明专利]包含生物素残基的抗血栓形成的双重抑制剂

摘要

本发明涉及式(I)寡糖－间隔基－A(I)的化合物，或其药学上可接受的盐或前药或其溶剂化物，其中寡糖是带负电荷的寡糖残基，含有2至25个单糖单元，该电荷被带正电的反荷离子抵消，并且其中寡糖残基是由本身具有(AT－III介导的)抗－Xa活性的寡糖产生的；间隔基是基本上药理学上无活性的柔性连接残基，具有10至70个原子的链长；A是残基－CH[NH－SO₂－R¹][CO－NR²－CH(4－苄脒)－CO－NR³R⁴]，其中R¹是苯基、萘基、1，2，3，4－四氢萘基、(异)喹啉基、四氢(异)喹啉基、3，4－二氢－1H－异喹啉基、色满基或樟脑基，这些基团可任选被一个或多个选自(1－8C)烷基或(1－8C)烷氧基的取代基取代；其中R²和R³独立地是H或(1－8C)烷基；R⁴是(1－8C)烷基或(3－8C)环烷基；或R³和R⁴与它们所连接的氮原子一起是任选含有另外杂原子的非芳香族(4－8)元环，该环任选被(1－8C)烷基或SO₂－(1－8C)烷基取代；其中式I化合物进一步含有至少一个连接生物素残基或其类似物的共价键。本发明的化合物具有抗血栓形成活性，可以用于治疗或预防血栓形成或其他与凝血酶有关的疾病。本发明化合物的抗血栓形成活性可以在给予抗生物素蛋白、链霉抗生物素蛋白及其具有高生物素亲和力的类似物的紧急情况下可以被中和。

主权项

1、式(I)的抗血栓化合物或其药学上可接受的盐或前药或其溶剂化物；寡糖-间隔基-A (I)，其中，寡糖是带负电荷的寡糖残基，含有2至25个单糖单元，该电荷被带正电的反荷离子抵消，并且其中寡糖残基是由本身具有(AT-III介导的)抗-Xa活性的寡糖产生的；间隔基是基本上药理学上无活性的柔性连接残基，具有10至70个原子的链长；A是残基-CH[NH-SO2-R1][CO-NR2-CH(4-苄脒)-CO-NR3R4]，其中，R1是苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、(异)喹啉基、四氢(异)喹啉基，3，4-二氢-1H-异喹啉基、色满基或樟脑基团，这些基团可任选被一个或多个选自(1-8C)烷基或(1-8C)烷氧基的取代基取代；并且其中R2和R3独立地是H或(1-8C)烷基；R4是(1-8C)烷基或(3-8C)环烷基；或R3和R4与它们所连接的氮原子一起是任选含有另外杂原子的非芳香族的(4-8)元环，该环任选被(1-8C)烷基或SO2-(1-8C)烷基取代；其中，式I的化合物进一步含有至少一个连接生物素残基或其类似物的共价键。