[发明专利]用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体

摘要

本发明涉及用于制备某些半胱氨酸蛋白酶抑制剂的新方法。

主权项

1.一种制备化学式(I)的化合物或其药用盐的方法：其中：R¹是氢或烷基；R²是氢、烷基、卤烷基、羧基烷基、烷氧羰基烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、氰基、或-亚烷基-X-R⁹(其中X是-O-、-NR¹⁰-、-CONR¹¹-、-S(O)_n1-、-NR¹²CO-、-CO-、或-C(O)O-，其中n1是0-2，而R⁹、R¹⁰、R¹¹、以及R¹²独立地是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、或杂芳烷基)，其中在R²中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个R^a取代，R^a独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、硝基、芳氧基、苄氧基、酰基、或芳基磺酰基，以及并且在R^a中的芳环或脂环进一步可选地被一个或两个独立地选自烷基、卤基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、或烷氧羰基的取代基所取代；或R¹和R²连同连接它们的碳原子一起形成(i)可选地被一个或两个R^b取代的亚环烷基，其中R^b独立地选自烷基、卤基、烷基氨基、二烷基氨基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷氧羰基、或芳氧基羰基或(ii)可选地被一个至四个R^c取代的亚杂环烷基，其中R^c独立地选自烷基、卤烷基、羟基、羟烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、芳氧基烷基、杂芳氧基烷基、氨烷基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基、环烷基烷基、-S(O)_n2R¹⁴、-亚烷基-S(O)_n2-R¹⁵、-COOR¹⁶、-亚烷基-COOR¹⁷、-CONR¹⁸R¹⁹、或-亚烷基-CONR²⁰R²¹(其中n2是0-2而R¹⁴-R¹⁷、R¹⁸以及R²⁰独立地是氢、烷基、卤烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、或杂环基，而R¹⁹和R²¹独立地是氢或烷基)，其中在连接于亚环烷基或亚杂环烷基的基团中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、羧基、烷氧羰基、氨基、单取代氨基、双取代氨基、或酰基的取代基所取代；R³是氢或烷基；R⁴是烷基、卤烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基烷基、或-亚烷基-X¹-R²²，其中X¹是-NR²³-、-O-、-S(O)_n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR²³CO-、-CONR²³-、-NR²³SO₂-、-SO₂NR²³-、-NR²³COO-、-OCONR²³-、-NR²³CONR²⁴-、或-NR²³SO₂NR²⁴-(其中R²³和R²⁴独立地是氢、烷基、或酰基而n3是0-2)以及R²²是氢、烷基、卤烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、或杂环基烷基，其中在-亚烷基-X¹-R²²中的该亚烷基链可选地被1至6个卤基取代，并且在R⁴中的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个R^d所取代，而R^d独立地选自烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、卤烷氧基、卤基、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳基、杂芳基、环烷基、环烷基烷基、芳烷基、杂芳烷基、氨基、单取代氨基、二取代氨基、或酰基；或R³和R⁴连同连接它们的碳原子一起形成亚环烷基；R⁵是氢或烷基；R⁶是环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、或杂环基，其中在R⁶中所述的芳环或脂环可选地被一个、两个、或三个R^e所取代，而R^e独立地选自烷基、卤基、羟基、烷氧基、卤烷基、卤烷氧基、氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、环烷基、环烷基烷基、羧基、烷氧羰基、-B(OH)₂、或4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼烷-2-基，并且在R^e中所述的芳环或脂环进一步地可选地被一个、两个、或三个R^f所取代，而R^f独立地选自烷基、烷氧基、卤烷基、烷硫基、烷基磺酰基、氨基磺酰基、卤烷氧基、卤基、羟基、羧基、氰基、硝基、芳基或环烷基；R⁷是卤烷基；以及R⁸是氢、烷基、或卤烷基；所述方法包括：(A)(1)使化学式(a)的化合物：其中R⁶、R⁷、以及R⁸是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及LG是离去基团，与化学式(b)的化合物反应：其中R¹、R²、R³以及R⁵是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及R^z是R⁴或-亚烷基-X¹-Z，其中X¹和R⁴是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，而Z是保护基团；用以当R^z是R⁴时提供化学式(I)的化合物；或提供化学式(Ia)的化合物：其中R¹、R²、R³、R⁵-R⁸、X¹、以及Z是如上述所定义；(i)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R¹、R²、R³、以及R⁵-R⁸基团的任何基团；(ii)从在上述步骤(i)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)其中R⁴是-亚烷基-X¹H的相应化合物；(iii)将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(I)的另一化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(iv)可选地修饰在一个化学式(I)化合物中的R¹-R⁸基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；(v)可选地形成化学式(I)化合物的酸加成盐；或(vi)可选地形成化学式(I)化合物的游离碱；或(2)使化学式(a)的化合物和化学式(b’)的化合物反应：其中R¹、R²、R³以及R⁵是如上述针对化学式(I)的化合物所定义以及R^z是R⁴或-亚烷基-X¹-Z，其中X¹和R⁴是如上述针对化学式(I)的化合物所定义而Z是保护基团，以提供化学式(Ib)或(Ic)的化合物：其中R¹-R⁸是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；或其中R¹、R²、R³、R⁵-R⁸、X¹、以及Z是如上述所定义；(i)可选地修饰在化学式(Ib)或(Ic)的化合物中的R¹-R⁸基团的任何基团以提供化学式(Ib)或(Ic)的相应化合物；(ii)可选地从化学式(Ic)的化合物除去Z基团，以产生化学式(Ib)其中R⁴是-亚烷基-X¹H的化合物；(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成另一化学式(Ib)化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(iv)将在化合物(Ib)和(Ic)中的-CONH₂基团转化成-CN基团以分别提供化学式(I)和化学式(Ia)的化合物；(v)可选地修饰化学式(Ia)化合物中的R¹、R²、R³、R⁴、以及R⁵-R⁸基团的任何基团；(vi)从在上述步骤(iv)或(v)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)其中R⁴是-亚烷基-X¹H化合物，；(vii)将在上述步骤(vi)中获得的化合物转化成化学式(I)的另一化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(viii)可选地修饰化学式(I)化合物中的R¹-R⁸基团的任何基团以提供相应的化学式(I)化合物；(ix)可选地形成化学式(I)化合物的酸加成盐；或(x)可选地形成化学式(I)化合物的游离碱；或(B)(1)使化学式(a)的化合物：其中R⁶、R⁷、以及R⁸是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，与化学式(c)的氨基酸反应：其中：R是氢或羧基保护基团；R³和R⁵是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；以及R^z是R⁴或-亚烷基-X¹-Z，其中X¹和R⁴是如上述针对化学式(I)的化合物所定义而Z是保护基团；以提供化学式(d)的化合物：其中R、R³、R^z、R⁵、R⁶、R⁷、以及R⁸是如上述所定义；(i)可选地修饰在上述步骤(1)中获得的化合物(d)中的R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、以及R⁸基团的任何基团；(ii)当在上述步骤(1)或(i)获得的化合物中R^z是-亚烷基-X¹-Z时，可选地从化合物(d)除去Z基团，以产生化学式(d)的另一化合物，其中R^z是R⁴，其中R⁴是-亚烷基-X¹H；(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(d)的另一化合物，其中R^z是R⁴，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(iv)可选地修饰在上述步骤(iii)获得的化合物中的R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、以及R⁸基团的任何基团；(v)对在上述步骤(1)、(i)、(iii)、或(iv)获得的化合物中的羧基基团进行去保护，其中R是羧基保护基团，以提供化学式(d)其中R是氢的相应化合物；(vi)将在上述步骤(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)获得的酸，其中R是氢，转化成活性酸衍生物；(vii)使来自上述步骤(vi)的活性酸衍生物与化学式(e)的化合物或其盐进行反应：其中R¹和R²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以当R^z是R⁴时提供化学式(I)的化合物；或提供化学式(Ia)的化合物：(viii)可选地修饰化学式(Ia)化合物中的R¹、R²、R³、R⁴、以及R⁶-R⁸基团的任何基团；(ix)从在上述步骤(vii)或(viii)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的相应的化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹H；(x)将在上述步骤(ix)中获得的化合物转化成化学式(I)的化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(xi)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R¹-R⁸基团的任何基团，以提供相应的化学式(I)化合物；(xii)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或(xiii)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或(2)使来自上述步骤(vi)的活性酸衍生物与化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：其中R¹和R²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(Ib)或(Ic)的化合物：或(i)可选地修饰在化学式(Ib)或(Ic)的化合物中的R¹-R⁸基团的任何基团，以提供化学式(Ib)或(Ic)的相应化合物；(ii)可选地从化学式(Ic)的化合物除去Z基团，以产生化学式(Ib)的相应化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹H；(iii)可选地将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(Ib)的另一化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(iv)将在化合物(Ib)和(Ic)中的-CONH₂基团转化成-CN基团以提供化学式(I)或化学式(Ia)的化合物；(v)可选地修饰在化学式(Ia)的化合物中的R¹、R²、R³、R⁴、以及R⁶-R⁸基团的任何基团；(vi)从在上述步骤(iv)或(v)中获得的化学式(Ia)的化合物中除去Z基团，以产生化学式(I)的化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹H；(vii)将在上述步骤(vi)中获得的化合物转化成化学式(I)的另一化合物，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(viii)可选地修饰在化学式(I)的化合物中的R¹-R⁸基团的任何基团以提供相应的化学式(I)化合物；(ix)可选地形成化学式(I)化合物的酸加成盐；或(x)可选地形成化学式(I)化合物的游离碱；或(C)(1)使化学式(a)的化合物：其中R⁶、R⁷、以及R⁸是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，与化学式(f)的氨基醇进行反应：其中：R’是氢或羟基保护基团；R³和R⁵是如上述针对化学式(I)的化合物所定义；R^z是如上述针对化学式(c)的化合物所定义，以提供化学式(g)的化合物：其中R、R³、R^z、R⁵、R⁶、R⁷、以及R⁸是如上述所定义；(i)可选地修饰在上述步骤(1)中获得的化合物(g)中的R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、以及R⁸基团的任何基团；(ii)当在上述步骤(1)或(i)获得的R^z是-亚烷基-X¹-Z时，除去化合物(g)中的Z基团，以产生一个化学式(g)化合物，其中R^z是R⁴，其中R⁴是-亚烷基-X¹H；(iii)将在上述步骤(ii)中获得的化合物转化成化学式(g)的另一化合物，其中R^z是R⁴，其中R⁴是-亚烷基-X¹-R²²，其中R²²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，只是R²²不是氢；(iv)可选地修饰在上述步骤(iii)获得的化合物中的R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、以及R⁸基团的任何基团；(v)对在上述步骤(1)、(i)、(iii)、或(iv)获得的化合物中的羟基基团进行去保护，其中R’是羟基保护基团以及R^z是R⁴，以提供一个化学式(g)的化合物，其中R’是氢；(vi)利用氧化剂将在上述步骤(1)、(i)、(ii)、(iii)、(iv)、或(v)获得的其中R’是氢的化合物，转化成化学式(h)化合物：其中R^z是R⁴，如在上述化学式(I)中所定义，而R³、R⁵、R⁶、R⁷、以及R⁸是如在上述化学式(I)中所定义；(vii)将在上述步骤(vi)获得的化合物转化成活性酸衍生物；(viii)活性酸衍生物和化学式(e)的化合物或其盐进行反应：其中R¹和R²是如上述针对化学式(I)所定义，以提供化学式(I)的化合物；(ix)可选地修饰R¹-R⁸基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；(x)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；以及(xi)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；或(2)来自上述步骤(vii)的活性酸衍生物和化学式(e’)的化合物或其盐进行反应：其中R¹和R²是如上述针对化学式(I)的化合物所定义，以提供化学式(Ib)的化合物：(i)可选地修饰R¹-R⁸基团的任何基团，以提供相应的化学式(I’)化合物；(ii)将上述步骤(i)获得的化合物的-CONH₂基团转化成-CN基团以提供化学式(I)的化合物；(iii)可选地修饰R¹-R⁸基团的任何基团，以提供化学式(I)的相应化合物；(iv)可选地形成化学式(I)的化合物的酸加成盐；或(v)可选地形成化学式(I)的化合物的游离碱；条件是LG不是溴基、甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基或2，4-二硝基苯磺酰氧基。