[发明专利]可用作β－分泌酶（BACE）抑制剂的2－氨基－喹唑啉类衍生物

摘要

本发明涉及新的2－氨基－3，4－二氢－喹唑啉衍生物，含有它们的药物组合物以及它们在治疗阿尔茨海默氏病(AD)及有关疾病中的用途。本发明的化合物是β－分泌酶、亦称－n位裂解酶和BACE的抑制剂。

主权项

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁰选自氢、甲基和CF₃；R¹选自氢、羟基、甲基、乙基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、甲氧基、乙氧基和甲基-羰基；A¹选自C_1-4烷基；其中所述的C_1-4烷基任选被一个或多个R^X取代基取代；其中每个R^X独立地选自羟基、氧代、C_1-8烷基、C_1-8烷氧基、羟基取代的C_1-6烷基、氨基取代的C_1-6烷基、环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、联苯基、芳基、C_1-4芳烷基、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基、杂环烷基-C_1-4烷基-、螺-杂环基和-(C_1-4烷基)_n-Q²-R⁴；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自氟、氯、羟基、氧代、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-C(O)O-(C_1-4烷基)、羟基取代的C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷氧基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中n是0-1的整数；其中Q²选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR^G-、-NR^G-C(O)-、-C(O)-NR^G、-NR^G-SO₂-、-SO₂-NR^G、-NR^G-SO-、-SO-NR^G、-NR^G-C(O)O-、-OC(O)-NR^G、-O-SO₂-NR^G、-NR^G-SO₂-O-、-NR^G-C(O)-NR^H-、-NR^G-C(S)-NR^H-和-NR^G-SO₂-NR^H-；其中每个R^G和R^H独立地选自氢、C_1-8烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_1-4芳烷氧基取代的C_1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、C_1-4芳烷基、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基-C_1-4烷基-和螺-杂环基；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-SO₂-N(R^JR^K)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个R^J和R^K独立地选自氢和C_1-4烷基；其中R⁴选自氢、C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基、环烷基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、C_1-4芳烷基、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基-C_1-4烷基-和螺-杂环基；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基和苯基；其中所述的苯基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基和-SO₂-N(R^ER^F)；其中每个R^E和R^F独立地选自氢和C_1-4烷基；Q¹选自-O-、-S-、-C(O)-、-C(S)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-NR^A-、-NR^A-C(O)-、-C(O)-NR^A-、-NR^A-C(S)-、-C(S)-NR^A-、-NR^A-SO₂-、-SO₂-NR^A-、-NR^A-SO-、-SO-NR^A、-NR^A-C(O)O-、-OC(O)-NR^A-、-O-SO₂-NR^A-、-NR^A-SO₂-O-、-NR^A-C(O)-NR^B-、-NR^A-C(S)-NR^B-和-NR^A-SO₂-NR^B-；其中每个R^A和R^B独立地选自氢、C_1-8烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_1-4芳烷氧基取代的C_1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、C_1-4芳烷基、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基-C_1-4烷基-和螺-杂环基；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-SO₂-N(R^CR^D)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个R^C和R^D独立地选自氢和C_1-4烷基；R²选自C_1-10烷基、环烷基、芳基、联苯基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、C_1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基-C_1-4烷基-、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基-C_1-4烷基-和螺-杂环基；其中所述的C_1-10烷基、环烷基、芳基、部分不饱和的碳环基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4芳烷基、-C(O)O-C_1-4烷基、-C(O)O-C_1-4芳烷基、-C_1-4烷基-C(O)O-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-S-C_1-4烷基、-C(O)-N(R^LR^M)、-C_1-4烷基-C(O)-N(R^LR^M)、-NR^L-C(O)-C_1-4烷基、-SO₂-N(R^LR^M)、-C_1-4烷基-SO₂-N(R^LR^M)、C_1-6烷基、氟取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、羧基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-O-C_1-4芳烷基、-O-(四氢吡喃基)、-NH-C(O)O-CH₂-(四氢吡喃基)、-N(CH₃)-C(O)O-CH₂-(四氢吡喃基)、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、苯基、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中所述的苯基或四氢吡喃基任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、-C(O)O-C_1-4烷基、-C(O)-C_1-4烷基、-OC(O)-C_1-4烷基、-C_1-4烷基-OC(O)-C_1-4烷基、-O-C_1-4芳烷基、C_1-4烷基、氟取代的C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基和二(C_1-4烷基)氨基；其中每个R^L和R^M独立地选自氢和C_1-4烷基；b是0-1的整数；L¹选自-O-、-S(O)_0-2-、-NR^N-、-C(O)-、-C(S)-、-C_1-4烷基-、-(羟基取代的C_1-4烷基)-和-(C_2-4链烯基)-；其中R^N选自氢和C_1-4烷基；R³选自C_1-6烷基、C_2-6链烯基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、联苯基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、C_1-4芳烷基、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基-C_1-4烷基-和螺-杂环基；其中所述的C_1-6烷基、环烷基、部分不饱和的碳环基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C_1-4烷基、羟基取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷基、氰基取代的C_1-4烷基、C_2-4链烯基、C_2-4炔基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷氧基、硝基、氰基、-R⁵、-O-R⁵、-S-R⁵、-SO₂-R⁵、-SO₂-NR^P-R⁵、-NR^P-SO₂-R⁵、-NH₂、-N(R^P)-R⁵、-C(O)-R⁵、-C(O)-NH₂、-C(O)-NR^P-R⁵、-NR^P-C(O)-R⁵和-NR^P-C(O)O-R⁵；其中R⁵选自C_1-4烷基、芳基、C_1-4芳烷基、部分不饱和的碳环基、环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、部分不饱和的碳环基-C_1-4烷基-、杂芳基、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基和杂环基-C_1-4烷基-；其中所述的芳基、部分不饱和的碳环基、环烷基、杂芳基或杂环烷基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素、羟基、羧基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、氰基和硝基；其中R^P选自氢、C_1-8烷基、羟基取代的C_1-4烷基、C_1-4芳烷氧基取代的C_1-4烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、环烷基-C_1-4烷基-、C_1-4芳烷基、杂芳基-C_1-4烷基-、杂环烷基-C_1-4烷基-和螺-杂环基；其中所述的环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基或螺-杂环基，不管单独或作为取代基团的一部分，任选被一个或多个取代基取代，所述的取代基独立地选自卤素、羟基、氧代、羧基、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基-羰基、硝基、氰基、氨基、C_1-4烷基氨基、二(C_1-4烷基)氨基、-SO₂-N(R^SR^T)、5-四唑基和1-(1，4-二氢-四唑-5-酮)；其中每个R^S和R^T独立地选自氢和C_1-4烷基；a是0-3的整数；每个R¹⁰独立地选自羟基、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、卤素取代的C_1-4烷基、卤素取代的C_1-4烷氧基、-C(O)-NR^VR^W、-SO₂-NR^VR^W、-C(O)-C_1-4烷基和-SO₂-C_1-4烷基；其中每个R^V和R^W独立地选自氢和C_1-4烷基；或者，R^V和R^W与它们所连接的N原子一起形成5-6元饱和的、部分不饱和的或芳香族的环结构；条件是在卤素取代的C_1-4烷基或卤素取代的C_1-4烷氧基上的卤素选自氯和氟；条件是当R⁰是氢，R¹是氢，b是1，L¹是-O-，R³是C₃烷基，其中所述的C₃烷基被-C(O)-NR^P-R⁵取代，其中R^P是甲基以及R⁵是环己基，A¹是-CH₂-和Q¹是-C(O)-O-时，则R²不是C_1-6烷基、环烷基或C_1-4芳烷基；进一步的条件是当R⁰是氢，R¹是氢，b是1，L¹是-O-，R³是C³烷基，其中所述的C₃烷基被-C(O)-NR^P-R⁵取代，其中R^P是甲基以及R⁵是环己基，A¹是-CH₂-和Q¹是-C(O)-时，则R²不是吗啉基或哌啶基；进一步的条件是当R⁰是氢，R¹是氢，b是1，L¹是-O-，R³是C₃烷基，其中所述的C₃烷基被-C(O)-NR^P-R⁵取代，其中R^P是甲基以及R⁵是环己基，A¹是-CH₂-和Q¹是-C(O)-NH-时，则R²不是苯基。