[发明专利]新的取代的卤代芳烃化合物的制备

摘要

本发明涉及分别制备式I或IV的新的取代的卤代芳烃化合物的新方法，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、X和Y如本文所定义，该方法包括在式III的羰基反应物(其中R¹和R²如本文所定义)的存在下，通过有机锂化合物对式II或V的二卤代芳烃分别进行新的和有效的选择性单锂化。在本发明的方法中，新形成的锂化卤代芳烃被羰基反应物在原位连续淬灭，以形成所述的取代的卤代芳烃。该方法适合分批式或连续流动系统。由本发明的方法制成的取代的卤代芳烃，可用作制备N－芳基和N－杂芳基取代的药学活性化合物的中间体，所述的药学活性化合物包括5－羟色胺1(5－HT₁)受体的选择性拮抗剂、逆激动剂和部分激动剂，其可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症、强迫症(OCD)和对5－HT₁激动剂或拮抗剂有适应症的其他疾病。

主权项

1.制备具有如下结构的式I化合物的方法：其中R¹和R²单独选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基-(C₁-C₈)烷基-、(C₃-C₈)环烷基-、(C₁-C₈)烷氧基-(C₄-C₈)环烷基-、芳基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁-C₈)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；或，其中R¹和R²与它们附着的碳原子一起形成4至8元环烷基环，其中所述的环烷基环任选被选自下面的1至3个取代基取代：(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₁-C₈)烷氧基-(C₁-C₈)烷基-、(C₄-C₈)环烷基-、(C₄-C₈)环烷氧基-、(C₁-C₈)烷氧基-(C₄-C₈)环烷基-、芳基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂芳基、杂芳基(C₁-C₈)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中R³、R⁴和R⁵单独选自氢、(C₁-C₈)烷基、(C₁-C₈)烷氧基、(C₁-C₈)烷氧基-(C₁-C₈)烷基-、(C₄-C₈)环烷基-、(C₄-C₈)环烷氧基-、(C₁-C₈)烷氧基-(C₄-C₈)环烷基-、芳基、芳基(C₁-C₈)烷基、杂芳基、和杂芳基(C₁-C₈)烷基，其中芳基是苯基或萘基，杂芳基是5至7元杂芳基环，所述杂芳基环中含有1至4个选自氧、氮和硫的杂原子，其条件是所述的环不能含有两个相邻的氧原子或两个相邻的硫原子；其中X是卤素，其原子序数小于或等于所选择的如下所定义的Z；其中Y是N；所述方法包括：(a)在非配位反应惰性溶剂中，形成式II化合物和式III化合物的混合物，式II化合物具有如下结构：其中Z是Br或I；且X、Y、R³、R⁴和R⁵如上所限定；式III化合物具有如下结构：其中R¹和R²如上所限定；(b)用(C₁-C₈)烷基锂化合物处理步骤(a)中形成的混合物；和(c)用质子供体淬灭(b)中形成的混合物，从而形成式I的化合物。