[发明专利]作为凝血酶受体拮抗剂的约束喜巴辛类似物无效
| 申请号： | 200580023250.6 | 申请日： | 2005-05-25 |
| 公开（公告）号： | CN1984905A | 公开（公告）日： | 2007-06-20 |
| 发明（设计）人： | M·V·彻利亚;S·查卡拉曼尼尔;Y·夏;M·C·克拉斯比;W·J·格林李;Y·王;E·P·韦尔特里;W·吴;M·P·格拉齐亚诺;T·科索格罗;M·真达那 | 申请（专利权）人： | 先灵公司 |
| 主分类号： | C07D405/08 | 分类号： | C07D405/08;C07D493/04;A61K31/443;A61K31/4433;A61P9/00;A61P25/28;A61P11/00 |
| 代理公司： | 中国专利代理(香港)有限公司 | 代理人： | 马崇德;段晓玲 |
| 地址： | 美国新*** | 国省代码： | 美国;US |
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| 摘要： | 本发明公开了结构式所表示的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物，其中：R10和R34连接的环碳原子之间的单虚线或者表示单键或者表示双键；X和Y连接的碳原子之间的双虚线或者表示单键或者表示不存在键；当双虚线表示单键时，X为－O－或者－NR6－；当双虚线表示不存在键时，X为H、－OH或者－NHR20；和其它参数如本文中所定义。本发明还公开了含有所述化合物的药物组合物和药物联用以及它们用作凝血酶受体拮抗剂和类大麻醇受体结合剂的用途。 | ||
| 搜索关键词： | 作为 凝血酶 受体 拮抗剂 约束 喜巴辛 类似物 | ||
【主权项】：
1.以下结构式表示的化合物：![]()
式I或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：R10和R34连接的环碳原子之间的单虚线![]()
或者表示单键或者表示双键；X与Y连接的环碳原子之间的双虚线![]()
或者表示单键或者表示不存在键；当双虚线表示单键时，X为-O-或者-NR6-；当双虚线表示不存在键时，X为H、-OH或者-NHR20；当双虚线表示不存在键时，R15为H、C1-C6烷基、-NR18R19或者-OR17；或者当Y为![]()
或![]()
时，R15为H或者C1-C6烷基；当双虚线表示单键时，R15不存在；当双虚线表示单键时，Y为(O)、(S)、(H，H)、(H，OH)或者(H，C1-C6烷氧基)；当双虚线表示不存在键时，Y为(O)、(NOR17)、(H，H)、(H，OH)、(H，SH)、(H，C1-C6烷氧基)或者(H，-NHR45)；Z选自-CH2-、-O-、-S(O)n4-、-NR30-、-NC(O)R30-、NCO2R30-、-NC(O)NR30R31-、-NSO2R30-、-NSO2NHR30-、-C(O)-、-C(＝NOR30)-和-CR30R31-；n1、n2、n3和n4独立地为0～2；R为1～3个独立地选自以下的取代基：H、C1-C6烷基、卤素、羟基、氨基、(C1-C6)烷基-氨基、(C1-C6)二烷基氨基、(C1-C6)烷氧基、-COR16、-COOR17、-SOR16、-SO2R16、-NR16COR16a、-NR16COOR16a、-NR16CONR4R5、氟代-(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C6环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)-烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)-烷基、芳基和硫基(C1-C6)烷基；R1和R2独立地选自H、C1-C6烷基、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟-(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基和硫基(C1-C6)烷基；或者R1和R2合起来形成＝O基团；R3为H、羟基、C1-C6烷氧基、-NR18R19、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)-烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基(C1-C6)烷基、氨基(C1-C6)-烷基、芳基、硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、-O-芳基、N3、NO2、C(＝NR1)NR1R2、N＝C(R1)NR1R2、NR18COR19、NR18CONR18R19、NR18C(O)OR19、NR18S(O)2R19、NR18S(O)2NR18R19、NHNR18R19、NR18NR18R19或者NR18R19；Het为含有1～13个碳原子和1～4个独立地选自N、O和S原子的杂原子的5～14个原子的单环、二环或者三环杂芳基，其中环氮原子可以形成N-氧化物或者与C1-C4烷基形成四价基团，其中所述Het基团任选被1～4个独立地选自以下的部分W取代：H；C1-C6烷基；氟(C1-C6)烷基；二氟(C1-C6)烷基；三氟-(C1-C6)烷基；C3-C7环烷基；杂环烷基；被C1-C6烷基、C2-C6烯基、OH-(C1-C6)烷基或者＝O取代的杂环烷基；C2-C6烯基；R21-芳基(C1-C6)烷基；R21-芳基-(C2-C6)-烯基；R21-芳氧基；R21-芳基-NH-；杂芳基(C1-C6)烷基；杂芳基(C2-C6)-烯基；杂芳氧基；杂芳基-NH-；羟基(C1-C6)烷基；二羟基(C1-C6)烷基；氨基(C1-C6)烷基；(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基；二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基；硫基(C1-C6)烷基；C1-C6烷氧基；C2-C6链烯氧基；卤素；-NR4R5；-CN；-OH；-COOR17；-COR16；-OSO2CF3；-CH2OCH2CF3；(C1-C6)烷基硫基；-C(O)NR4R5；-OCHR6-苯基；苯氧基-(C1-C6)烷基；-NHCOR16；-NHSO2R16；联苯基；-OC(R6)2COOR7；-OC(R6)2C(O)NR4R5；(C1-C6)烷氧基；-C(＝NOR17)R18；被以下基团取代的C1-C6烷氧基：(C1-C6)烷基、氨基、-OH、COOR17、-NHCOOR17、-CONR4R5、芳基、被1～3个独立地选自卤素、-CF3、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和-COOR17的取代基取代的芳基、其中相邻碳原子与亚甲基二氧基形成环的芳基、-C(O)NR4R5或者杂芳基；R21-芳基；其中相邻碳原子与亚甲基二氧基形成环的芳基；R41-杂芳基；和其中相邻碳原子与C3-C5亚烷基或者亚甲基二氧基形成环的杂芳基；R4和R5独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基和C3-C7环烷基，或者R4与R5合起来为-(CH2)4-、-(CH2)5-或者-(CH2)2NR7-(CH2)2-，以及与连接它们的氮原子合起来形成杂环基环；R6独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、C3-C7环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基和氨基(C1-C6)烷基；R7为H或者(C1-C6)烷基；R8、R10和R11独立地选自R1和-OR1，条件是当单虚线为双键时，R10不存在；R9为H、OH、C1-C6烷氧基、卤素或者卤素(C1-C6)烷基；R16和R16a独立地选自C1-C6低级烷基、苯基或者苄基；R17、R18和R19独立地选自H、C1-C6烷基、苯基、苄基；R20为H、C1-C6烷基、苯基、苄基、-C(O)R6或者-SO2R6；R21为1～3个独立地选自以下的部分：H、-CN、-CF3、-OCF3、卤素、-NO2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)-烷基氨基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)-氨基(C1-C6)烷基、羟基-(C1-C6)烷基、-COOR17、-COR17、-NHCOR16、-NHSO2R16、-NHSO2CH2CF3、杂芳基、-C(＝NOR17)R18、NR25R26烷基-、羟基-烷基-、-C(O)OR17、-COR7、-NHCOR16、-NHS(O)2R16、-NHS(O)2CH2CF3、-C(O)NR25R26、-NR25-C(O)-NR25R26、-S(O)R13、-S(O)2R13和-SR13；R22选自H、R24-(C1-C10)烷基、R24-(C2-C10)烯基、R24-(C2-C10)炔基、R27-杂环烷基、R25-芳基、R25-芳基(C1-C6)烷基、R29-(C3-C7)环烷基、R29-(C3-C7)环烯基、-OH、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C1-C10)烷氧基、R24-(C2-C10)-烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27-杂环烷氧基、R29-(C3-C7)环烷氧基、R29-(C3-C7)环-烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；或者R22和R10与连接它们的碳原子合起来独立地形成3～10个原子的R42-取代碳环或者其中1～3个环原子独立地选自-O-、-NH-和-SOn2-的4～10个原子的R42-取代杂环，条件是当R22和R10形成环时，单虚线表示不存在键；R24为1、2或者3个独立地选自以下的部分：H、卤素、-OH、(C1-C6)烷氧基、R35-芳基、(C1-C10)-烷基-C(O)-、(C2-C10)-烯基-C(O)-、(C2-C10)炔基-C(O)、杂环烷基、R26-(C3-C7)环烷基、R26-(C3-C7)环烯基、-OC(O)R30、-C(O)OR30、-C(O)R30、-C(O)NR30R31、-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30、-OC(O)NR30R31、R24-(C2-C10)-烯氧基、R24-(C2-C10)炔氧基、R27杂环烷氧基、R29-(C3-C7)-环烷氧基、R29-(C3-C7)环烯氧基、R29-(C3-C7)环烷基-NH-、-NHSO2NHR16和-CH(＝NOR17)；R25为1、2或者3个独立地选自以下的部分：H、杂环烷基、卤素、-COOR36、-CN、-C(O)NR37R38、-NR39C(O)R40、-OR36、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基和R41-杂芳基；或者相邻环碳原子上的两个R25基团形成稠合亚甲基二氧基；R26为1、2或者3个独立地选自H、卤素和(C1-C6)烷氧基的部分；R27为1、2或者3个独立地选自H、R28-(C1-C10)烷基、R28-(C2-C10)烯基和R28-(C2-C10)炔基的部分；R28为H、-OH或者(C1-C6)烷氧基；R29为1、2或者3个独立地选自H、(C1-C6)烷基、-OH、(C1-C6)烷氧基和卤素的部分；R30、R31和R32独立地选自H、(C1-C10)-烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C10)-烷基、R25-芳基(C1-C6)-烷基、R33-(C3-C7)环烷基、R34-(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、R25-芳基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基(C1-C6)烷基和杂芳基(C1-C6)烷基；R33为H、(C1-C6)烷基、OH-(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷氧基；当单虚线为单键时，R34为(H，R3)、(H，R43)、(O)或者(NOR17)；当单虚线为双键时，R34为R44；R35为1～4个独立地选自以下的部分：H、(C1-C6)烷基、-OH、卤素、-CN、(C1-C6)烷氧基、三卤代(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO、-C(O)(C1-C6)-烷基氨基、-C(O)二((C1-C6)烷基)氨基、-NH2、-NHC(O)(C1-C6)烷基和-N((C1-C6)烷基)C(O)(C1-C6)烷基；R36为H、(C1-C6)烷基、卤素(C1-C6)烷基、二卤代(C1-C6)烷基或者三氟(C1-C6)烷基；R37和R38独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基；或者R37与R38合起来为-(CH2)4-、-(CH2)5-或者-(CH2)2-NR39-(CH2)2-，和与连接它们的氮原子形成环；R39和R40独立地选自H、(C1-C6)烷基、芳基(C1-C6)烷基、苯基和(C3-C15)环烷基；或者基团-NR39C(O)R40中的R39和R40与连接它们的碳原子和氮原子合起来形成5～8元环状内酰胺；R41为1～4个独立地选自以下的部分：H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基氨基、二((C1-C6)烷基)氨基、-OCF3、OH-(C1-C6)烷基、-CHO和苯基；R42为1～3个独立地选自氢、-OH、(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基的部分；R43为-NR30R31、-NR30C(O)R31、-NR30C(O)NR31R32、-NHSO2R30或者-NHCOOR17；R44为H、C1-C6烷氧基、-SOR16、-SO2R17、-C(O)OR17、-C(O)NR18R19、C1-C6烷基、卤素、氟代(C1-C6)烷基、二氟(C1-C6)烷基、三氟(C1-C6)烷基、C3-C7环烷基、C2-C6烯基、芳基(C1-C6)烷基、芳基(C2-C6)烯基、杂芳基(C1-C6)烷基、杂芳基(C2-C6)烯基、羟基-(C1-C6)烷基、氨基-(C1-C6)烷基、芳基、硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基或者(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基；和R45为H、C1-C6烷基、-COOR16或者-SO2。
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