[发明专利]取代的二氮杂－螺－[4.5]－癸烷衍生物及其作为神经激肽拮抗剂的应用

摘要

本发明涉及具有神经激肽拮抗剂活性，特别是具有NK₁拮抗活性，联合的NK₁/NK₂拮抗活性，联合的NK₁/NK₃拮抗活性和联合的NK₁/NK₂/NK₃拮抗活性的取代的二氮杂－螺－[4.5]－癸烷化合物，其制备，包含它们的组合物，及其作为药物，特别是用于治疗和/或预防下列病症的药物的应用：精神分裂症、呕吐、焦虑症和抑郁症、肠易激综合征(IBS)、昼夜节律紊乱、先兆子痫、伤害感受、疼痛，特别是内脏和神经病性疼痛、胰腺炎、神经源性炎症、哮喘、COPD和排尿障碍例如尿失禁。本发明化合物可由通式(I)代表，并且还包括其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N－氧化物形式及其前药，其中所有取代基如权利要求1中所定义。

主权项

1.通式(I)化合物 其可药用酸或碱加成盐、其立体化学异构形式、其N-氧化物形式及其 前药，其中： R²是Ar²、Ar²-烷基、二(Ar²)烷基、Het¹或Het¹-烷基； X是共价键或式-O-、-S-或-NR³-的二价基团； Q是O或NR³； 每个R³彼此独立地为氢或烷基； R¹选自Ar¹、Ar¹-烷基和二(Ar¹)-烷基； n是等于0、1或2的整数； m是等于1或2的整数，条件是如果m是2，则n是1； Z是共价键或式-CH₂-或＞C(＝O)的二价基团； j、k、p、q是彼此独立地等于0、1、2、3或4的整数；条件是(j+k) 和(p+q)分别等于3或4，并且条件是，当(j+k)等于3时，则(p+q)等 于4；或者当(j+k)等于4时，则(p+q)等于3； T是在相对于N-原子的α-位的＝O；或者两个相邻的基团T可一起形 成式＝CH-CH＝CH-CH＝的基团；并且t是等于0、1或2的整数； 每个Alk彼此独立地代表共价键；具有1-6个碳原子的二价直链或 支链饱和或不饱和烃基；或具有3-6个碳原子的环状饱和或不饱和 烃基；每一所述基团任选在一个或多个碳原子上被一个或多个苯基、 卤素、氰基、羟基、甲酰基和氨基取代； Y是共价键或式-C(＝O)-、-SO₂-、＞C＝CH-R或＞C＝N-R的二价基团， 其中R是H、CN或硝基； L选自氢、烷基、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷基羰基氧基、烷 氧基羰基、一-和二(烷基)氨基、一-和二(烷氧基羰基)氨基、一-和二(烷 基羰基)氨基、一-和二(Ar³)氨基、一-和二(Ar³烷基)氨基、一-和二(Het²) 氨基、一-和二(Het²烷基)氨基、烷基硫基、降冰片烷基、金刚烷基、 三环十一烷基、Ar³、Ar³-氧基、Ar³羰基、Het²、Het-氧基、Het²羰 基和一-和二(Het²羰基)氨基； Ar¹是苯基，所述苯基任选被1、2或3个分别彼此独立地选自下列的 取代基取代：卤素、烷基、氰基、氨基羰基和烷氧基； Ar²是萘基或苯基，每一所述基团分别任选被1、2或3个分别彼此独 立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、氨基、一-和二(烷基)氨基、 氰基、烷基、羟基、烷氧基、羧基、烷氧基羰基、氨基羰基和一-和二 (烷基)氨基羰基； Ar³是萘基或苯基，每一所述基团分别任选被1、2或3个分别彼此独 立地选自下列的取代基取代：烷氧基、烷基羰基氨基、甲磺酰基、Ar¹羰基氧基烷基、Ar¹烷氧基羰基、Ar¹烷氧基烷基、烷基、卤素、羟基、 吡啶基、吗啉基、吡咯基、吡咯烷基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、吗啉基 羰基、吡咯烷基羰基、氨基和氰基； Het¹是选自下列的单环杂环基：吡咯基、吡唑基、咪唑基、呋喃基、 噻吩基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、吡啶基、嘧啶基、 吡嗪基和哒嗪基；或选自下列的二环杂环基：喹啉基、喹喔啉基、吲 哚基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、茚满基和色烯基；其中每一单 环和二环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个分别彼此独立地选 自卤素、氧代基和烷基的基团取代； Het²是选自下列的单环杂环基：吡咯烷基、二氢-2H-吡喃基、吡喃基、 二氧杂环戊烯基、咪唑烷基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、吡唑烷基、 哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基、咪唑烷基、四氢 呋喃基、2H-吡咯基、吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、吡咯基、咪 唑基、吡唑基、三唑基、呋喃基、噻吩基、唑基、二唑基、唑 烷基、异唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、吡啶基、1H-吡啶 基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基和四唑基；或选自下列的二环 杂环基：2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯、八氢-苯并[1，4]二氧杂环己 烯、八二环庚基、苯并哌啶基、喹啉基、喹喔啉基、吲哚基、异吲哚 基、色满基、苯并咪唑基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、苯并唑基、苯并 二氧杂环戊烯基、苯并异唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并 异噻唑基、苯并呋喃基、二氢异苯并呋喃基或苯并噻吩基；其中每一 单环和二环杂环基可任选在任何原子上被一个或多个选自下列的基团 取代：Ar¹、Ar¹烷基、Ar¹烷氧基烷基、卤素、羟基、烷基、哌啶基、 吡咯基、噻吩基、氧代基、烷氧基、烷基羰基、Ar¹羰基、一-和二(烷 基)氨基烷基、烷氧基烷基和烷氧基羰基； 烷基是具有1-6个碳原子的直链或支链饱和烃基或具有3-6个碳原 子的环状饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多 个选自下列的基团取代：苯基、卤素、三卤代甲基、氨基羰基、甲基、 乙基、丙基、异丙基、叔丁基、氰基、氧代基、羟基、甲酰基和氨基； 且 烯基是具有1-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键的直链或支 链不饱和烃基；或具有3-6个碳原子并且具有一个或多个不饱和键 的环状不饱和烃基；每一烃基任选在一个或多个碳原子上被一个或多 个选自下列的基团取代：苯基、卤素、氰基、氧代基、羟基、甲酰基 和氨基。