[发明专利]作为趋化因子受体活性调节剂的氨基杂环类化合物

摘要

本发明提供了式I和式II的化合物：(其中n、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸、R¹⁹、R²⁴、R²⁵、R²⁶、R²⁷、R²⁸、R²⁹、R³⁰、R³³、R³⁴、R³⁵、R³⁶、R³⁷、R³⁸、A、j、k、m、n、X、Y和Z如本文中定义的)，所述化合物是趋化因子受体活性调节剂并用于预防或者治疗某些炎性和免疫调节性病症和疾病，变应性疾病，特应性状况，包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在预防或者治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。

主权项

1.式I的化合物及其可药用盐和其各个非对映体：其中：A选自：-O-、-N(R²⁰)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-N(SO₂R¹⁴)-、和-N(COR¹³)-；Y选自：-O-、-N(R²⁰)-、-S-、-SO-、-SO₂-、-C(R²¹)(R²²)-、-N(SO₂R¹⁴)-、-N(COR¹³)-、-C(R²¹)(COR¹¹)-、-C(R²¹)(OCOR¹⁴)-和-CO-；Z为C或N，其中最多三个Z为N；R¹选自：氢、-C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、-S-C_1-6烷基、-SO-C_1-6烷基、-SO₂-C_1-6烷基、-SO₂NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-(C_0-6烷基)-(C_3-7环烷基)-(C_0-6烷基)、-CN、-NR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-O-CO-C_1-6烷基、-O-CO₂-C_1-6烷基、羟基、杂环和苯基；其中所述烷基和环烷基为未取代的或被1-7个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基、-CONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-COR¹¹、-SO₂R¹⁴、-NR¹²COR¹³、-NR¹²SO₂R¹⁴、-杂环、＝O、-CN、苯基、-SO₂NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、未取代的或被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-SO-C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-SO₂-C_1-6烷基、和-O-COR¹³，其中所述苯基和杂环为未取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、-COR¹¹、未取代的或被1-6个氟取代的C_1-3烷基、未取代的或被1-6个氟取代的C_1-3烷氧基、NHCOH和NHCO(C_1-3烷基)；当结合于R²的Z为C时，R²选自：氢、未取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯、氟、溴、苯基和杂环；或当结合于R²的Z为N时，R²为不存在或为O；当结合于R³的Z为C时，R³选自：氢、未取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯、氟、溴、苯基和杂环；或当结合于R³的Z为N时，R³为不存在或为O；当结合于R⁴的Z为C时，R⁴选自：氢、未取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯、氟、溴、苯基和杂环；或当结合于R⁴的Z为N时，R⁴为不存在或为O；当结合于R⁵的Z为C时，R⁵选自：-杂环、-CN、-COR¹¹、未取代的或被一个或多个选自1-6个氟和羟基的取代基取代的C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-CO-C_1-6烷基、未取代的或被1-6个氟取代的-S-C_1-6烷基、未取代的或被一个或多个选自卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-吡啶基、氟、氯、溴、-C_4-6环烷基、-O-C_4-6环烷基、未取代的或被一个或多个选自卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的苯基、未取代的或被一个或多个选自卤代、三氟甲基、C_1-4烷基和COR¹¹的取代基取代的-O-苯基、未取代的或被1-6个氟取代的-C_3-6环烷基、和未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_3-6环烷基；或当结合于R⁵的Z为N时，R⁵为不存在或为O；当结合于R⁶的Z为C时，R⁶选自：氢、未取代的或被1-3个氟取代的C_1-3烷基、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、羟基、氯、氟、溴、苯基和杂环；或当结合于R⁶的Z为N时，R⁶为不存在或为O；R¹¹独立地选自：羟基、氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基为未取代的或被1-6个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基、和三氟甲基；R¹²选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基、和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未取代的或被1-6个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基、和三氟甲基；或者，在相同或相邻的原子上的单独的R¹²基团一起为C_1-7烷基以形成环，所述C_1-7烷基为未取代的或被1-6个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基、和三氟甲基；R¹³选自：氢、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未取代的或被1-6个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基和三氟甲基；R¹⁴选自：羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未取代的或被1-6个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基、和三氟甲基；R¹⁵选自：氢和C_1-6烷基，其为未取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、-CO₂H、-CO₂C_1-6烷基、和-O-C_1-3烷基；R¹⁶选自：氢、未取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基、氟、未取代的或被1-3个氟取代的-O-C_1-3烷基、C_3-6环烷基、-O-C_3-6环烷基、羟基、-COR¹¹和-OCOR¹³；或者，R¹⁵和R¹⁶合起来形成5-7元环，其中R¹⁵和R¹⁶一起为C_2-4烷基或C_0-2烷基-O-C_1-3烷基；R¹⁷选自：氢、未取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基、COR¹¹、羟基、和未取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基、和-COR¹¹的取代基取代的-O-C_1-6烷基；或者当R²⁸为通过双键结合于环碳的O时，R¹⁷为不存在；或者，R¹⁶和R¹⁷合起来形成3-6元环，其中R¹⁶和R¹⁷一起为C_1-4烷基或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基；或者，R²⁴和R¹⁷合起来形成3-6元环，其中R²⁴和R¹⁷一起为C_1-4烷基或C_0-3烷基-O-C_0-3烷基；R¹⁶选自：氢、未取代的或被1-6个氟取代的C_1-6烷基、氟、-O-C_3-6环烷基、和未取代的或被1-6个氟取代的-O-C_1-3烷基；或者，R¹⁶和R¹⁸合起来形成5-6元环，其中R¹⁶和R¹⁸一起为C_2-3烷基，其中所述烷基为未取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基、和C_1-3烷氧基；或者，R¹⁶和R¹⁸合起来形成6-8元环，其中R¹⁶和R¹⁸一起为C_1-2烷基-O-C_1-2烷基，其中所述烷基为未取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；或者，R¹⁶和R¹⁸起来形成6-7元环，其中R¹⁶和R¹⁸一起为-O-C_1-2烷基-O-，其中所述烷基为未取代的或被1-3个取代基取代，取代基独立地选自卤代、羟基、-COR¹¹、C_1-3烷基和C_1-3烷氧基；R¹⁹选自：氢、苯基和未取代的或被1-6个取代基取代的C_1-6烷基，取代基选自：-COR¹¹、羟基、氟、氯和-O-C_1-3烷基；或者，R²和R¹⁹合起来形成杂环，其中R²和R¹⁹选自：-CH₂(CR³¹R³¹)_1-3-、-CH₂-NR³²-、-NR²⁰-CR³¹R³¹-、-CH₂O-、-CH₂SO₂-、-CH₂SO-、-CH₂S-和-CR³¹R³¹-；R²⁰选自：氢、C_1-6烷基、苄基、苯基、C_3-6环烷基，其中烷基、苯基、苄基和环烷基可为未取代的或被1-6个取代基取代，其中取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基、和三氟甲基；R²¹和R²²独立地选自：氢、羟基、C_1-6烷基、-O-C_1-6烷基、苄基、苯基和C_3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基为未取代的或被1-6个取代基取代，取代基独立地选自：卤代、羟基、C_1-3烷基、C_1-3烷氧基、-CO₂H、-CO₂-C_1-6烷基、和三氟甲基；R²⁴选自：氢、COR¹¹、羟基、未取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基、和-COR¹¹的取代基取代的-O-C_1-6烷基、和未取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基；R²⁵和R²⁶独立地选自：＝O、氢、苯基、和未取代的或被1-6个选自-COR¹¹、羟基、氟、氯和-O-C_1-3烷基的取代基取代的C_1-6烷基；R²⁷、R²⁸、R²⁹、和R³⁰独立地选自：氢、COR¹¹、羟基、未取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的C_1-6烷基、和未取代的或被1-6个选自氟、C_1-3烷氧基、羟基和-COR¹¹的取代基取代的-O-C_1-6烷基；R³¹独立地选自：氢、未取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基、COR¹³、SO₂R¹⁴、SO₂NR¹²R¹²、羟基、卤代、-NR¹²R¹²、-COR¹¹、-CONR¹²R¹²、-NR¹²COR¹³、-OCONR¹²R¹²、-NR¹²CONR¹²R¹²、-杂环、-CN、-NR¹²-SO₂-NR¹²R¹²、-NR¹²-SO₂-R¹⁴、和-SO₂-NR¹²R¹²，或者当一个R³¹不存在时另一个R³¹为＝O；R³²选自：氢、COR¹³、SO₂R¹⁴、SO₂NR¹²R¹²、和未取代的或被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代的C_1-3烷基；j和k独立地为0、1或2；虚线表示非必要的单键，从而与实线结合使用的虚线表示单键或双键。