[发明专利]细胞粘着调节剂

摘要

本发明提供式(I)的化合物及其可药用衍生物，其中R₁－R₄、n、p、A、B、D、E、L和AR¹如本文中总体描述的和在分类和子类中描述的，另外提供其药学组合物，及其用于治疗有细胞粘着分子的CD11/CD18家族(如，LFA－1)介导的疾病的使用方法。

主权项

1.由结构(I)表示的分离的化合物：及其可药用衍生物；其中R¹和R²各自独立地为氢、氨基酸侧链、-(CH₂)_mOH、-(CH₂)_m芳基、-(CH₂)_m杂芳基，其中m为0-6、-CH(R^1A)(OR^1B)、-CH(R^1A)(NHR^1B)、U-T-Q、或任选被U-T-Q取代的脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的或杂脂环族的部分，其中U为不存在、-O-、-S(O)_0-2-、-SO₂N(R^1A)、-N(R^1A)-、-N(R^1A)C(＝O)-、-N(R^1A)C(＝O)-O-、-N(R^1A)C(＝O)-N(R^1B)-、-N(R^1A)-SO₂-、-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-O-C(＝O)-、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、-C(＝O)-N(R^1A)-、-O-C(＝O)-N(R^1A)-、-C(＝N-R^1E)-、-C(＝N-R^1E)-O-、-C(＝N-R^1E)-N(R^1A)-、-O-C(＝N-R^1E)-N(R^1A)-、-N(R^1A)C(＝N-R^1E)-、-N(R^1A)C(＝N-R^1E)-O-、N(R^1A)C(＝N-R^1E)-N(R^1B)-、-P(＝O)(OR^1A)-O-、或-P(＝O)(R^1A)-O-；T为不存在、脂肪族的、杂脂肪族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；和Q为氢、卤素、氰基、异氰酸酯、-OR^1B、-SR^1B；-N(R^1B)₂、-NHC(＝O)OR^1B、-NHC(＝O)N(R^1B)₂、-NHC(＝O)R^1B、-NHSO₂R^1B、-NHSO₂N(R^1B)₂、-NHSO₂NHC(＝O)OR^1B、-NHC(＝O)NHSO₂R^1B、-C(＝O)NHC(＝O)OR^1B、-C(＝O)NHC(＝O)R^1B、-C(＝O)NHC(＝O)N(R^1B)₂、-C(＝O)NHSO₂R^1B、-C(＝O)NHSO₂N(R^1B)₂、-C(＝S)N(R^1B)₂、-SO₂R^1B、-SO₂-O-R^1B、-SO₂-N(R^1B)₂、-SO₂-NHC(＝O)OR^1B、-SO₂-NHC(＝O)-N(R^1B)₂、-SO₂-NHC(＝O)R^1B、-O-C(＝O)N(R^1B)₂、-O-C(＝O)R^1B、-O-C(＝O)NHC(＝O)R^1B、-O-C(＝O)NH-SO₂R^1B、-O-SO₂R^1B、或脂肪族的、杂脂肪族的、芳基或杂芳基部分，或者其中R¹和R²一起为脂环族部分或杂环部分，或者一起为其中R^1A和R^1B在每次出现时独立地为氢、脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分、-COR^1C、或-CONR^1CR^1D；其中R^1C和R^1D在每次出现时独立地为氢、羟基、或脂肪族的、杂脂肪族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；和R^1E为氢、脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂环的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分、-CN、-OR^1C、-NR^1CR^1D或-SO₂R^1C；R³为-C(＝O)OR^3A、-C(＝O)H、-CH₂OR^3A、-CH₂O-C(＝O)-烷基、-C(＝O)NH(R^3A)、-CH₂X⁰；其中R^3A在每次出现时独立地为氢、保护基、脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂脂环族的、芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、杂烷基芳基或杂烷基杂芳基部分，或者R^3A与R¹或R²一起形成杂环部分；其中X⁰为选自F、Cl、Br或I的卤素；R⁴在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂脂环族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，或者为-GR^G1，其中G为-O-、-S-、-NR^G2-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR^G2-、-OC(＝O)-、-NRG^2C(＝O)-或-SO₂NR^G2-，且R^G1和R^G2独立地为氢、脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂脂环族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；n为0-4的整数；AR¹为单环或多环的芳基、杂芳基、烷基芳基、烷基杂芳基、脂环族的或杂环的部分；A、B、D和E在化合价允许的情况下通过单键或双键连接；其中A、B、D和E在每次出现时独立地为C＝O、CRⁱRⁱⁱ、NRⁱ、CRⁱ、N、O、S、S(＝O)或SO₂；其中R¹在每次出现时独立地为氢、卤素、-CN、-NO₂、脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂脂环族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分、或为-GR^G1，其中G为-O-、-S-、-NR^G2-、-CO-、-SO-、-SO₂-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NR^G2-、-OC(＝O)-、-NR^G2C(＝O)-或-SO₂NR^G2-，且R^G1和R^G2独立地为氢、脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂脂环族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，或者任何两个相邻的R¹一起表示脂环族的、杂脂环族的、芳基、或杂芳基部分；p为0-4的整数；和L为不存在或为V-W-X-Y-Z，其中V、W、X、Y和Z在每次出现时独立地为不存在、C＝O、NR^L1、-O-、-C(R^L1)＝、＝C(R^L1)-、-C(R^L1)(R^L2)、C(＝N-O-R^L1)、C(＝N-R^L1)、-N＝、S(O)_0-2；被取代的或未被取代的C_1-6亚烷基或C_2-6亚烯基链，其中最多两个不相邻的亚甲基单元独立地任选被-C(＝O)-、-CO₂-、-C(＝O)C(＝O)-、-C(＝O)NR^L3-、-OC(＝O)-、-OC(＝O)NR^L3-、-NR^L3NR^L4-、-NR^L3NR^L4C(＝O)-、-NR^L3C(＝O)-、-NR^L3CO₂-、-NR^L3C(＝O)NR^L4-、-S(＝O)-、-SO₂-、-NR^L3SO₂-、-SO₂NR^L3-、-NR^L3SO₂NR^L4-、-O-、-S-、或-NR^L3-代替；其中R^L3和R^L4在每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、芳基、杂芳基或酰基；或脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂脂环族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分；且R^L1和R^L2在每次出现时独立地为氢、羟基、被保护的羟基、氨基、被保护的氨基、硫基、被保护的硫基、卤素、氰基、异氰酸酯、羧基、羧基烷基、甲酰基、甲酰基氧基、叠氮基、硝基、脲基、硫脲基、氰硫基、烷氧基、芳氧基、巯基、磺酰胺基、苯甲酰胺基、甲苯磺酰基、或脂肪族的、脂环族的、杂脂肪族的、杂脂环族的、芳基、杂芳基、烷基芳基或烷基杂芳基部分，或者其中R^L1和R^L2的一次或多次出现一起，或与V、W、X、Y或Z之一一起形成脂环族或杂环部分或形成芳基或杂芳基部分。