[发明专利]N－取代的N－磺酰氨基环丙烷化合物和其药学应用

摘要

本发明提供了具有蛋白聚糖酶抑制活性和MMP－13抑制活性、并有效作为骨关节炎、类风湿性关节炎等的治疗剂的化合物，更具体地，本发明提供了式(1)的N－取代的N－磺酰基氨基环丙烷化合物或者其前药或其可药用盐，其中R¹是－W－A¹－W₁－A²，W是－(CH₂)_m－X－(CH₂)_n－，其中W₁是－(CH₂)_m1－X₁－(CH₂)_n1－，m、m1、n和n1相同或不同，且各自是0到6，X和X₁相同或不同，且各自是单键等等，A¹是任选被取代的C_3－14烃环基等等，A²是取代的C_3－14烃环基等等；R²是－(CH₂)_r－CO－R⁸，等等，其中r是0到6，且R⁸是C_1－6烷氧基等等；R³和R⁴相同或不同，且各自是氢原子、C_1－6烷基等等；R⁵是－CO₂R²¹等等；R³⁰和R³¹相同或不同，且各自是氢原子等等。

主权项

1.由通式(1)表示的N-取代的N-磺酰基氨基环丙烷化合物或其可 药用盐： 其中 R¹是 -W-A¹-W₁-A²(其中 W是-(CH₂)_m-X-(CH₂)_n-， W₁是-(CH₂)_m1-X₁-(CH₂)_n1-， (其中 m、n、m1和n1相同或不同，且各自选自0和1至6的整数， X和X₁相同或不同，且各自选自如下A组的连接基， A组： (a)单键， (b)C_1-6亚烷基， (c)C_2-6亚烯基； (d)C_2-6亚炔基， (e)-O-， (f)-N(R⁶)-， (g)-S(O)_m3-， (h)-CO-， (i)-COO-， (j)-OCO-， (k)-CON(R⁶)-， (l)-N(R⁶)CO-， (m)-SO₂N(R⁶)-， (n)-N(R⁶)SO₂-， (o)-N(R⁶)CON(R⁷)-， (p)-N(R⁶)SO₂N(R⁷)-， (q)-OCON(R⁶)-， (r)-N(R⁶)COO-和 (s)-S(O)_m3-(CH₂)_n3-CO-， (其中R⁶和R⁷相同或不同，且各自选自氢原子、任选被卤素原子 或羟基取代的C_1-6烷基、及C_3-14烃环基和杂环基，m3选自0和1至2 的整数，n3是1至2的整数)， A¹选自任选被取代的C_3-14烃环基和任选被取代的杂环基， 和 A²选自取代的C_3-14烃环基和取代的杂环基， 或A¹和A²可与其取代基合起来形成任选被取代的稠合C_6-14烃环 基)； R²选自 (1)-(CH₂)_m5-X₅-(CH₂)_n5-A⁵和 (2)-(CH₂)_m5-X₅-(CH₂)_n5-R³²(其中m5和n5相同或不同，且各自选自0和1至6的整数， X₅相同或不同，且各自选自上述A组的连接基， A⁵选自任选被取代的C_3-14烃环基和任选被取代的杂环基， 和 R³²是选自如下B组的取代基，条件是当m5和n5是0且X₅是单 键时，那么R³²不应该是氢原子)； B组： (a)氢原子， (b)卤素原子， (c)羟基， (d)硝基， (e)氰基， (f)羧基， (g)氨基， (h)酰胺基， (i)C_2-6酰基， (j)卤代的C_1-6烷基， (k)任选被羟基取代的C_1-6烷基， (l)任选被卤素原子取代的C_2-6烯基， (m)C_2-6炔基， (n)任选被羟基取代的C_1-6烷氧基， (o)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基， (p)C_1-6烷氧基-羰基， (q)C_1-6烷基-氨基羰基，其任选被卤素原子取代， (r)单(C_1-6烷基)氨基， (s)二(C_1-6烷基)氨基， (t)C_1-6烷基-羰基氨基，其任选被卤素原子取代， (u)C_1-6烷基磺酰基 和 (v)C_1-6烷基磺酰氨基， 或R²和R³和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取代的稠环)； R³和R⁴相同或不同，且各自选自： (1)-(CH₂)_m2-X₂-(CH₂)_n2-A⁴(其中m2和n2相同或不同，且各自选自0和1至6的整数，X₂是选自上述A组的连接基，A⁴选自任选被取代的C_3-14烃环基和任选被 取代的杂环基) 和 (2)-(CH₂)_m6-X₆-(CH₂)_n6-R³³(其中m6和n6相同或不同，且各自选自0和1至6的整数，X₆是选自上述A组的连接基，R³³是选自上述B组的取代基)； 或A⁴和R³³可合起来形成任选被取代的稠环基， R³和R⁴可与其所结合的碳原子合起来形成下面的环 (其中m10是1到6的整数)， 条件是R³和R⁴不同时是氢原子； R⁵选自 (1)-CO₂R²¹， (2)-C(O)NHOR²¹， (3)-C(O)NH-SO₂-R²¹， (4)-C(O)NHR²¹， (5)-SH， (6)-CH₂CO₂R²¹， (7)-C(O)R²¹， (8)-N(OH)COR²¹， (9)-SN₂H₂R²¹， (10)-SONHR²¹， (11)-CH₂CO₂H， (12)-PO(OH)₂， (13)-PO(OH)NHR²¹， (14)-CH₂SH， (15)-CH₂OH， (16)-(CH₂)_r1-PO(OH)-(CH₂)_r2-R²¹， (17)-NHR²¹(18)-NH-NHR²¹和 (19)-(CH₂)_r1-R⁵⁰(其中r1和r2相同或不同，且各自选自0和1至6的整数， R²¹选自 (1)氢原子， (2)任选被取代的C_1-10烷基， (3)任选被取代的C_6-14芳基-C_1-6烷基， 和 (4)-(CH₂)_m7-X₇-(CH₂)_n7-R³⁴(其中m7和n7相同或不同，且各自选自0和1至6的整数，X₇是选自上述A组的连接基，R³⁴是选自如下C组的取代基))； C组： (a)氢原子， (b)卤素原子， (c)羟基， (d)硝基， (e)氰基， (f)羧基， (g)氨基， (h)酰胺基， (i)C_2-6酰基， (j)卤代的C_1-6烷基， (k)任选被羟基取代的C_1-6烷基， (l)任选被卤素原子取代的C_2-6烯基， (m)C_2-6炔基， (n)任选被羟基取代的C_1-6烷氧基， (o)C_1-6烷氧基-C_1-6烷基， (p)C_1-6烷氧基-羰基， (q)C_1-6烷基-氨基羰基，其任选被卤素原子取代， (r)单(C_1-6烷基)氨基， (s)二(C_1-6烷基)氨基， (t)C_1-6烷基-羰基氨基，其任选被卤素原子取代， (u)C_1-6烷基磺酰基， (v)C_1-6烷基磺酰氨基， (w)任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的C_3-14烃环基 和 (x)任选被1至5个选自上述B组的取代基取代的杂环基)， 和 R⁵⁰选自任选被取代的C_3-14烃环基和任选被取代的杂环基； 或-C(O)NHR²¹的R²¹、A⁴和环丙烷环可合起来形成任选进一步被 取代的稠环； R³⁰和R³¹相同或不同，且各自选自： (1)-(CH₂)_m8-X₈-(CH₂)_n8-A⁶(其中m8和n8相同或不同，且各自为0或1至6的整数，X₈是 选自上述A组的连接基，A⁶选自任选被取代的C_3-14烃环基和任选被取 代的杂环基) 和 (2)-(CH₂)_m9-X₉-(CH₂)_n9-R³⁶(其中m9和n9相同或不同，且各自选自0和1至6的整数，X₉是选自上述A组的连接基，R³⁶是选自上述B组的取代基)； 或A⁴、R³⁶和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取代的稠环， 或R-CO₂R²¹的R²¹、R³⁰和环丙烷环可合起来形成任选进一步被取 代的稠环， 或进一步的，R³⁰和R³¹可与其结合的碳原子合起来形成下面的环 (其中m11是1到6的整数)。