[发明专利]作为钠通道阻滞剂的联芳基取代的三唑化合物

摘要

由式(I)、(II)或(III)代表的联芳基取代的三唑化合物或其药学上可接受的盐，以及这类化合物及其盐的制备方法。药用组合物包含有效量的单独给予的或与一或多种其它治疗活性化合物联合给予的本发明化合物以及药学上可接受的载体。本发明适用于治疗钠通道活性相关的或由其引起的疾病，包括如急性疼痛、慢性疼痛、内脏疼痛、炎性疼痛、神经病性疼痛、癫痫症、肠易激综合征、抑郁、焦虑、多发性硬化和双相障碍，治疗方法包括单独给予或与一种或多种其它治疗有效化合物联合给予有效量的本发明化合物。给予局麻药的方法包括单独给予或与一种或多种治疗活性化合物联合给予有效量的本发明化合物以及药学上可接受的载体。

主权项

1.一种由式(I)或(II)代表的化合物或其药学上可接受的盐：其中R¹为H；C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基、C₃-C₆-环烷基或C₁-C₄-烷基-[C₃-C₆-环烷基]，其中任何一个任选被一或多个下列取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b；(a)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；(b)NR^aR^b、-N(COR^a)R^b、-N(SO₂R^a)R^b、-N(R^a)CON(R^a)₂、-N(R^a)SO₂R^a、-N(OR^a)CONR^aR^b或-N(R^a)SO₂N(R^a)₂；(c)-CH(OR^a)R^a、-C(OR^b)CF₃、-CH(NHR^b)R^a、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、COOR^a、CN、CONR^aR^b、-COCONR^aR^b、-SO₂NR^aR^b、-CH₂O-SO₂NR^aR^b、SO₂N(R^a)OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR^a＝N-OR^a、CH＝CHCONR^aR^b；(d)-CONR^a(CH₂)_0-2C(R^a)(R^b)(CH₂)_0-2CONR^aR^b；(e)-C(R^a)＝C(R^b)-COOR^a或-C(R^a)＝C(R^b)-CONR^aR^b；R^a为(a)H；(b)C₁-C₄-烷基，任选被一或多个下列取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、-OCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-OCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NH(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、NHCONH(C₁-C₄烷基-芳基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基-芳基)、COO-(C₁-C₄-烷基)、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄烷基)、CON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)；(c)C₀-C₄-烷基-(C₁-C₄)-全氟烷基；或(d)-C₁-C₄-烷基-芳基，其中芳基为苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、三唑基、吡唑基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基或噁二唑基，其中任何一个芳基任选被1-3个取代基取代，各取代基选自：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(C₁-C₄烷基)，v)-O(C₁-C₄烷基)，vi)-N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)，vii)-C_1-10烷基和viii)-C_1-10烷基，其中一或多个烷基碳可被下列基团替代：-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C-；R^b为(a)H；或(b)C₁-C₆-烷基，任选被一或多个下列取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、-OCONH₂、-OCONH(C₁-C₄烷基)、NH₂、NH(C₁-C₄烷基)、N(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、NHCONH₂、NHCONH(C₁-C₄烷基)、-NHCON(C₁-C₄烷基)(C₁-C₄烷基)、COO-(C₁-C₄烷基)、COOH、CN或CONH₂；R²为：(a)H；(b)-C₁-C₄-烷基、-C₃-C₆-环烷基或-C₁-C₄-烷基-(C₃-C₆)-环烷基，任选被一或多个下列取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、S(O)_0-2-(C₁-C₄)烷基、O-CONR^aR^b、NR^aR^b、N(R^a)CONR^aR^b、COO-(C₁-C₄)烷基、COOH、CN、CONR^aR^b；(c)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；(d)-C(＝O)(R^a)、-CONR^aR^b、-COO-(C₁-C₄)烷基、-SO₂R^a、-SO₂N(R^a)(R^b)；R³和R⁴各自独立为：(a)H；(b)-C₁-C₆-烷基、-C₂-C₆-烯基、-C₂-C₆-炔基或-C₃-C₆-环烷基，其中任何一个任选被一或多个下列取代基取代：F、CF₃、O-(C₁-C₄)烷基、CN、-N(R^a)(R^b)、-N(R^a)CO-(C₁-C₄)烷基、COOR^b、CON(R^a)(R^b)或苯基；(c)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；或(d)CN、NH₂、NO₂、F、Cl、Br、I、OH、OCON(R^a)(R^b)O(C₁-C₄-烷基)CONR^aR^b、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)或芳基，其中芳基任选被1-3个选自下列的取代基取代：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一或多个烷基碳可以被下列基团替代：-NR^a、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)-、-C＝C-或-C≡C；并且R⁵、R⁶和R⁷各自独立为：(a)H；(b)C₁-C₆-烷基、C₂-C₄-烯基、C₂-C₄-炔基或C₃-C₆-环烷基，其中任何一个任选被一或多个下列取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、OCON(R^a)(R^b)、NR^aR^b、COOR^a、CN、CONR^aR^b、N(R^aR^b)CONR^aR^b；(c)-O-C₁-C₆-烷基、-O-C₃-C₆-环烷基、-S-C₁-C₆-烷基或-S-C₃-C₆-环烷基，其中任何一个任选被一或多个下列取代基取代：F、CF₃、OH、O-(C₁-C₄)烷基、NH₂、NH(C₁-C₄-烷基)、N(C₁-C₄-烷基)₂、COOH、CN、CONH₂、CONH(C₁-C₄-烷基)、CONH(C₁-C₄-烷基)₂、SO₂NH₂、SO₂NH(C₁-C₄-烷基)、四唑基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噁二唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯基、哌啶基、吗啉基、吡咯烷基或哌嗪基；(d)-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基或-O-C₀-C₄-烷基-C₁-C₄-全氟烷基；(e)CN、N(R^a)(R^b)、NO₂、F、Cl、Br、I、-OR^a、-SR^a、-OCON(R^a)(R^b)、-OSO₂N(R^a)(R^b)、COOR^b、CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)CON(R^a)(R^b)、-N(R^a)SO₂N(R^a)(R^b)、-C(OR^b)R^a、-C(OR^a)CF₃、-C(NHR^a)CF₃、-C(＝O)R^a、C(＝O)CF₃、-SOCH₃、-SO₂CH₃、-NHSO₂(C_1-6-烷基)、-NHSO₂-芳基、SO₂N(R^a)(R^b)、-CH₂OSO₂N(R^a)(R^b)、SO₂N(R^b)-OR^a、-C(＝NH)NH₂、-CR^a＝N-OR^a、CH＝CH或芳基，其中芳基任选被1-3个取代基取代，各取代基选自：i)F、Cl、Br、I，ii)-CN，iii)-NO₂，iv)-C(＝O)(R^a)，v)-OR^a，vi)-NR^aR^b，vii)-C_0-4烷基-CO-OR^a，viii)-(C_0-4烷基)-NH-CO-OR^a，ix)-(C_0-4烷基)-CO-N(R^a)(R^b)，x)-S(O)_0-2R^a，xi)-SO₂N(R^a)(R^b)，xii)-NR^aSO₂R^a，xiii)-C_1-10烷基和xiv)-C_1-10烷基，其中一或多个烷基碳可以被以下基团替代：-NR^a、-O-、-S(O)_1-2-、-O-C(O)-、-C(O)-O-、-C(O)-N(R^a)-、-N(R^a)-C(O)-、-N(R^a)-C(O)-N(R^a)-、-C(O)-、-CH(OH)、-C＝C-或-C≡C。