[发明专利]缓激肽－B2受体拮抗剂用于治疗骨关节炎的用途

摘要

具有缓激肽拮抗作用的肽适合用于制备药物，所述药物用于预防和治疗其发展与基质金属蛋白酶活性增加有关的疾病。这些疾病包括骨关节变性病例如骨关节炎、椎关节强直、关节创伤后的软骨疏松或者半月板或髌骨损伤或韧带断裂后的较长时间的关节固定。

主权项

1.式(I)化合物和其生理可耐受的盐在制备治疗骨关节变性病的药物中的用途：          A-B-X-E-F-K-(D)-TIC-GM-M-F’-I   (I)其中：Aa₁)是氢原子、(C₁-C₈)-烷基、(C₁-C₈)-烷酰基、(C₁-C₈)-烷氧羰基或(C₁-C₈)-烷基磺酰基，其中在每种情况下，1、2或3个氢原子任选地被1、2或3个相同或不同的选自羧基、氨基、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷基氨基、羟基、(C₁-C₃)-烷氧基、卤素、二-(C₁-C₄)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C₁-C₄)-烷氧羰基、(C₆-C₁₂)-芳基和(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₅)-烷基的基团取代，或者其中在每种情况下，1个氢原子任选地被选自(C₃-C₈)-环烷基、(C₁-C₄)-烷基磺酰基、(C₁-C₄)-烷基亚磺酰基、(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₄)-烷基磺酰基、(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₄)-烷基亚磺酰基、(C₆-C₁₂)-芳氧基、(C₃-C₉)-杂芳基和(C₃-C₉)-杂芳氧基的基团取代，且1或2个氢原子被1或2个相同或不同的选自羧基、氨基、(C₁-C₄)-烷基氨基、羟基、(C₁-C₄)-烷氧基、卤素、二-(C₁-C₄)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基、(C₁-C₄)-烷氧羰基、(C₆-C₁₂₎-芳基和(C₆-C₁₂)-芳基-(C₁-C₅)-烷基的基团取代，a₂)是(C₃-C₈)-环烷基、氨基甲酰基，其可以任选地在氮上被(C₁-C₆)-烷基或(C₆-C₁₂)-芳基取代，(C₆-C₁₂)-芳基、(C₆-C₁₂)-芳酰基、(C₆-C₁₂)芳基磺酰基或(C₃-C₉)-杂芳基或(C₃-C₉)杂芳酰基，其中在a₁)和a₂)项下所定义的基团中，杂芳基、芳酰基、芳基磺酰基和杂芳酰基各自任选地被1、2、3或4个不同的选自羧基、氨基、硝基、羟基、氰基、(C₁-C₄)-烷基氨基、(C₁-C₄)-烷基、(C₁-C₄)-烷氧基、卤素、二-(C₁-C₄)-烷基氨基、氨基甲酰基、氨磺酰基和(C₁-C₄)-烷氧羰基的基团取代，或者a₃)是式II的基团：其中：R(1)与a₁)或a₂)项下A的定义相同，R(2)是氢原子或甲基，R(3)是氢原子或(C₁-C₆)-烷基，其中烷基是未取代的或被氨基、取代的氨基、羟基、氨基甲酰基、胍基、取代的胍基、脲基、巯基、甲硫基、苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-硝基苯基、4-甲氧基苯基、4-羟基苯基、苯二酰亚氨基、4-咪唑基、3-吲哚基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基或环己基单取代，其中取代的氨基是基团-NH-A-且取代的胍基是基团-NH-C(NH)-NH-A-，其中A如a₁)或a₂)项下所定义；B是Arg、Lys、Orn、2，4-二氨基丁酰基或L-高精氨酸残基，其中在每种情况下，侧链的氨基或胍基可以被a₁)或a₂)项下所述的A取代；X是式IHa或IIIb的化合物：               G’-G’-Gly  (IIIa)            G’-NH-(CH₂)_n-CO  (IIIb)，其中G’彼此独立地是式IV的基团：其中R(4)和R(5)与带有它们的原子一起是具有2-15个碳原子的杂环的单-、二-或三环环体系，且n是2-8；E是苯丙氨酸残基，其任选地在2-、3-或4-环位置上被卤素取代，或者是酪氨酸、O-甲基酪氨酸、2-噻吩基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或萘基丙氨酸；F彼此独立地是中性、酸性或碱性脂肪族或芳族氨基酸残基，其可以在侧链上被取代，或者是共价键；(D)-Tic是式V的基团：G是G’或共价键；F’是L或D形式的碱性氨基酸Arg或Lys的残基或共价键，其中侧链的胍基或氨基可以被a₁)或a₂)项下所定义的A取代，或者是基团-NH-(CH₂)_n-，其中n是2-8，或者是共价键；I是-OH、-NH₂或NHC₂H₅；K是其中x是1-4的基团-NH-(CH₂)_x-CO或共价键；M与F的定义相同。