[发明专利]苯丙氨酸衍生物作为二肽基肽酶抑制剂用于治疗或预防糖尿病

摘要

本发明涉及苯丙氨酸衍生物，该衍生物为二肽基肽酶－IV酶的抑制剂(“DP－IV抑制剂”)，用于治疗或预防涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病，例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。本发明也涉及包含这些化合物的药物组合物和这些化合物与组合物在预防或治疗涉及二肽基肽酶－IV酶的疾病中的用途。

主权项

1.一种结构式I化合物或其药学上可接受的盐：其中每个n独立为0、1或2；m和p各自独立为0或1；X为CH₂、S、CHF或CF₂；W和Z各自独立为CH₂、CHF或CF₂；R¹为氢或氰基；每个R³独立选自氢、卤素、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基和羟基；R⁴为芳基、杂芳基或杂环基，其中芳基、杂芳基和杂环基未取代或用1-5个R⁵取代基取代；R²选自氢，C_1-10烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，C_2-10烯基，其中烯基未取代或用1-5个独立选自卤素或羟基的取代基取代，(CH₂)_n-芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、CO₂H、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_nCOOH，(CH₂)_nCOOC_1-6烷基，(CH₂)_nCONR⁶R⁷，其中R⁶和R⁷独立选自氢、四唑基、噻唑基、(CH₂)_n-苯基、(CH₂)_n-C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个独立选自卤素和羟基的取代基取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；或者其中R⁶和R⁷与它们连接的氮原子一起形成选自氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉的杂环，其中所述杂环未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代；其中R²中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或1-5个卤素取代的C_1-4烷基的基团取代；每个R⁵独立选自卤素，氰基，氧代，羟基，C_1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，C_1-6烷氧基，其中烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_n-NR⁶R⁷，(CH₂)_n-CONR⁶R⁷，(CH₂)_n-OCONR⁶R⁷，(CH₂)_n-SO₂NR⁶R⁷，(CH₂)_n-SO₂R⁹，(CH₂)_n-NR⁸SO₂R⁹，(CH₂)_n-NR⁸CONR⁶R⁷，(CH₂)_n-NR⁸COR⁸，(CH₂)_n-NR⁸CO₂R⁹，(CH₂)_n-COOH，(CH₂)_n-COOC_1-6烷基，(CH₂)_n-芳基，其中芳基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、CO₂H、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂芳基，其中杂芳基未取代或用1-3个独立选自羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_n-杂环基，其中杂环基未取代或用1-3个独立选自氧代、羟基、卤素、CO₂H、C_1-6烷氧基羰基、C_1-6烷基、C_3-6环烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，(CH₂)_n-C_3-6环烷基，其中环烷基未取代或用1-3个独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，其中R⁵中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C_1-4烷基的基团取代；每个R⁹独立选自四唑基、噻唑基、(CH₂)_n-苯基、(CH₂)_n-C_3-6环烷基和C_1-6烷基，其中烷基未取代或用1-5个卤素取代，并且其中苯基和环烷基未取代或用1-5个独立选自卤素、羟基、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基的取代基取代，其中烷基和烷氧基未取代或用1-5个卤素取代，并且其中R⁸中的任何亚甲基(CH₂)碳原子未取代或用1-2个独立选自卤素、羟基和未取代或用1-5个卤素取代的C_1-4烷基的基团取代；每个R⁸为氢或R⁹。