[发明专利]制备某些吡咯并三嗪化合物的方法

摘要

本发明涉及一种制备通式(1)的某些吡咯并三嗪化合物及其药学上可接受的盐的方法。通式(1)化合物能抑制生长因子受体，如VEGFR－2和FGFR－1的络氨酸激酶的活性，因而能使它们用做抗癌剂。通式(1)化合物也能用于治疗其他与通过生长因子受体起作用的信号传导途径相关的疾病。

主权项

1.一种方法，用于制备通式(I)的化合物其中：X和Y独立地选自O、OCO、S、SO、SO₂、CO、CO₂、NR¹⁰、NR¹¹CO、NR¹²CONR¹³、NR¹⁴CO₂、NR¹⁵SO₂、NR¹⁶SO₂NR¹⁷、SO₂NR¹⁸、CONR¹⁹、卤素、硝基、氰基，或者X或Y空缺；R¹为氢；R²和R³独立地选自氢、烷基、取代烷基、链稀基、取代链稀基、炔基、取代炔基、芳香基、取代芳香基、杂环、取代杂环、芳烷基、取代芳烷基、杂芳基、取代杂芳基、杂环烷基或取代杂环烷基，具有附加限制条件，当X为卤素、硝基或氰基时，R²空缺，和，当Y为卤素、硝基、氰基时，R³空缺；R⁶为H；R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴、R¹⁵、R¹⁶、R¹⁷、R¹⁸和R¹⁹独立地选自氢、烷基、取代烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基、取代杂芳基、杂环、或取代杂环；R⁴²为在(R⁴³)_n中，其中n等于0、1或2，且每个R⁴³独立地选自氢、氟、氯和甲基；和R⁴⁴为甲基或氢，具有进一步附加限制条件：a.如果X为SO、SO₂、NR¹³CO₂或NR¹⁴SO₂，R²不能为氢；和b.如果Y为SO、SO₂、NR¹³CO₂或NR¹⁴SO₂，R³不能为氢。或其对映异构体、非对映异构体或药学上可接受的盐，药物前体，或溶剂化物，所述方法包括下列步骤：a)将下述通式所示的化合物其中R^e为低级烷基或芳香基，X¹为卤素，转化至下述通式所示的化合物其中R^d为低级烷基、芳香基、取代芳香基、杂芳基或取代杂芳基，是通过用酚盐或醇盐处理。b)对化合物1进行烷基化，生成下述通式所示的化合物2c)在路易斯酸存在下，用过氧化物处理化合物2，生成下述通式化合物3d)对化合物3中的酚基进行烷基化，生成下述通式化合物4其中，R²为苄基或取代苄基，e)水解化合物4生成下述通式化合物5其中，R²为苄基或取代苄基，和f)将化合物5转化为下述通式化合物6通过先将化合物5转化为氯代咪唑酯，再对氯代咪唑酯进行烷基化得到化合物6，其中，R²为苄基，和，通过在催化剂存在下用氢供体处理去保护酚，得到化合物6，其中R²为氢。