[发明专利]7－取代－3－喹啉和3－喹诺－4－酮甲腈的制备方法

摘要

本发明提供一种制备7－取代－3－喹啉甲腈以及用于制备7－取代－3－喹啉甲腈及其药物学上可接受的盐的中间体的方法。该方法用三个步骤使7－氟－4－氧代－1，4－二氢－3－喹啉甲腈转化为7－取代－3－喹啉甲腈，7－取代－3－喹啉甲腈抑制某些蛋白激酶的作用，因此可用于治疗癌症。

主权项

1.一种制备式(I)的7-取代-3-喹啉或喹诺酮甲腈的方法：其中：为下式结构环：或并且X选自-O-、-S-、-NH-和-NR2′-；W′为H或-OR3；q为0-5的整数；m为0-2的整数；n为2-5的整数；R1为1-6个碳原子的烷基、3-10个碳原子的环烷基、或芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选与其它芳基或杂芳基环稠合，所述任选稠合的芳基或杂芳基环可任选被1-4个取代基取代，所述取代基独立选自-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、-C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4以及-YR7基团，其中Y独立选自-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHSO2-、-SO2NH-、-C(OH)H-、-Q(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)q-、-(C(R8)2)qQ-、-C≡C-、顺式-和反式-CH＝CH-以及3-10个碳原子的环烷基；Q为-O-、-S(O)m-、-NH-或-NR9-；J为选自氟、氯、溴和碘的卤素；R2、R2′和R3各自独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基或2-6个碳原子的链炔基，其中各个独立的烷基、链烯基或链炔基任选被-NO2、氰基或-QR4取代，或者R2、R2′和R3各自独立选自-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-芳基、-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂芳基和-(C(R8)2)n-Q-(C(R8)2)n-Q-杂环基，其中杂环基可任选在碳或氮上被选自-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4的取代基取代，或者杂环基可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者杂环基可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代，并且其中芳基或杂芳基可任选被选自以下的取代基取代：-NO2、氰基、-R4、-(C(R8)2)q-芳基、-(C(R8)2)q-杂芳基、-(C(R8)2)q-杂环基、-(C(R8)2)q-SO2R4和-(C(R8)2)q-QR4，并且进一步的前提条件是R2和R2′可任选与它们连接的氮一起构成3-8元杂环，所述3-8元杂环还任选包含一个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述形成的杂环可任选在碳或氮上被基团-R4 取代，或者所述杂环可任选在碳上被-(C(R8)2)q-QR4取代，或者所述杂环可任选在氮上被-(C(R8)2)n-QR4取代；R4为独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基的一价基团；R5为独立选自1-6个碳原子的烷基、2-6个碳原子的链烯基和2-6个碳原子的链炔基的二价基团；R6为2-6个碳原子的二价烷基；R7为3-10个碳原子的环烷基环，其任选被一个或多个1-6个碳原子的烷基取代；或者为芳基或杂芳基环，所述芳基或杂芳基环任选与其它芳基或杂芳基环稠合，其中所述任选稠合的芳基或杂芳基环可任选被1-4个取代基取代，所述取代基选自芳基、-CH2-芳基、-NH-芳基、-O-芳基、-S(O)m-芳基、-J、-NO2、-NH2、-OH、-SH、-CN、-N3、-COOH、-CONH2、-NHC(O)NH2、-C(O)H、-CF3、-OCF3、-R4、-OR4、-NHR4、-NR4R4、-S(O)mR4、-NHSO2R4、-R5OH、-R5OR4、-R5NH2、-R5NHR4、-R5NR4R4、-R5SH、-R5S(O)mR4、-NHR6OH、-NHR6OR4、-N(R4)R6OH、-N(R4)R6OR4、-NHR6NH2、-NHR6NHR4、-NHR6NR4R4、-N(R4)R6NH2、-N(R4)R6NHR4、-N(R4)R6NHR4R4、-OR6OH、-OR6OR4、-OR6NH2、-OR6NHR4、-OR6NR4R4、-OC(O)R4、-NHC(O)R4、-NHC(O)NHR4、-OR5C(O)R4、-NHR5C(O)R4、C(O)R4、-C(O)OR4、-C(O)NHR4、-C(O)NR4R4、-R5C(O)H、-R5C(O)R4、-R5C(O)OH、-R5C(O)OR4、-R5C(O)NH2、-R5C(O)NHR4、-R5C(O)NR4R4、-R5OC(O)R4、-R5OC(O)NH2、-R5OC(O)NHR4和-R5OC(O)NR4R4；R8独立为-H或-R4；R9为1-6个碳原子的一价烷基；其中本文使用的芳基是指6-12个碳原子的单环或双环芳族环，本文使用的杂芳基是指5或6元芳族环，其包含1-4个选自氮、氧和硫的相同或不同杂原子；杂环基是指包含3-8个环原子的饱和或部分不饱和单环基团，所述环原子选自碳、氮、氧和硫，并且具有至少1个、优选1-4个、更优选1-2个氮、氧或硫环原子；该方法包括使下式(IIA)相应化合物：其中：同前定义；与式R2XH化合物反应，其中X选自-S-、-O-、-NH-和-NR2′-，并且其中R2′和R2同前定义，或者R2′和R2可任选与各自连接的氮一起构成杂环，而且当X为-O-或-S-时反应中存在碱，获得式(IA)的7-取代-3-喹啉甲腈：如果需要，用常规技术将式(IA)化合物转化为相应的药物学上可接受盐；同样如果需要，用常规技术将相应的药物学上可接受盐转化为式(IA)化合物。