[发明专利]治疗脑、脊柱或神经损伤的NK－1受体拮抗剂的用途

摘要

本发明涉及NK－1受体拮抗剂(任选与镁盐联合)在制备用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的药物中的用途，其中NK－1受体拮抗剂为通式(I)的化合物及其药学上可接受的酸加成盐和前体药物，可以单独给药，也可以与镁盐联合给药，通式(I)中的R、R¹、R²、R^2’、R³、R⁴在说明书中有定义。所述化合物的示例为N－(3，5－双－三氟甲基－苄基)－N－甲基－6－(4－甲基－哌嗪－1－基)－4－O－甲苯基－烟酰胺。本发明还涉及用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的含有一种或多种此类NK－1受体拮抗剂和药学上可接受的赋形剂的药用组合物，任选与镁盐联合。

主权项

1.NK-1受体拮抗剂在制备用于治疗和/或预防脑、脊柱或神经损伤的 药物中的用途，其中所述NK-1受体拮抗剂为通式(I)的化合物和其药学上 可接受的酸加成盐和前体药物： 其中： R为氢、低级烷基、低级烷氧基、卤素或三氟甲基； R¹为氢或卤素；或 R和R¹可以一起为-CH＝CH-CH＝CH-； R²和R^2′分别独立为氢、卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基或氰 基；或 R²和R^2′可以一起为-CH＝CH-CH＝CH-，任选被1或2个选自低级烷 基、卤素和低级烷氧基的取代基取代； R³如果出现两次，则分别独立为氢、低级烷基；或者，如果出现两次， 则与它们连接的碳原子一起形成环烷基； R⁴为氢、-N(R⁵)₂、-N(R⁵)(CH₂)_nOH、-N(R⁵)S(O)₂-低级烷基、 -N(R⁵)S(O)₂-苯基、-N＝CH-N(R⁵)₂、-N(R⁵)C(O)R⁵及下式的环状叔胺： 或基团 或者R⁴为-(C≡C)_mR⁷或-(CR′＝CR″)_mR⁷其中R⁷为： a)卤素； b)氰基；或下列基团： c)-(CR′R″)_m-R⁸； d)-C(O)NR′R″； e)-C(O)O(CH₂)_nR⁸； f)-C(O)R⁸； g)-N(OH)-(CH₂)_nR⁸； h)-NR′C(O)-(CH₂)_nR⁸； i)-N[C(O)-R′]₂； j)-OR⁹； k)-(CH₂)_n-SR⁹、-(CH₂)_n-S(O)R⁹或-(CH₂)_n-S(O)₂R⁹； l)芳基，任选被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、三氟甲基、低 级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、 -C(O)NR′R″、-C(O)OR′和-C(O)R′； m)为5或6元杂芳基基团，含有1-4个选自N、O或S的杂原子，并可以 任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级 烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、-C(O)OR′、 -C(O)NR′R″和-C(O)R′； n)为下式的5或6元饱和环状叔胺： 该基团还含有一个选自N、O或S的杂原子； R′/R″相互独立，为氢、羟基、低级烷基、环烷基或芳基，其中低级烷 基、环烷基或芳基可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、 三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NRR″″、硝基、 -(CH₂)_mOR、-C(O)NRR″″、-C(O)OR和-C(O)R； R/R″″相互独立，为氢、低级烷基、环烷基或芳基； R⁸为氢、氰基、羟基、卤素、三氟甲基、-C(O)OR′、-OC(O)R′或芳 基，任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷 基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、-C(O)NR′R″、 -C(O)OR′和-C(O)R′；或为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6 元杂芳基，并且可以任选被一个或多个选自下列的取代基取代：卤素、三 氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-(CH₂)_mOR′、 -C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′； R⁹为氢、低级烷基、三氟甲基或芳基，其中低级烷基或芳基基团可以 任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、三氟甲基、低级烷 基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、-C(O)NR′R″、-(CH₂)_mOR′、 -C(O)OR′或-C(O)R′；或为含有1-4个选自N、O或S的杂原子的5或6 元杂芳基基团，并且可以任选被一个或多个选自下列基团的取代基取代： 卤素、三氟甲基、低级烷基、低级烷氧基、氰基、羟基、-NR′R″、硝基、 -(CH₂)_mOR′、-C(O)NR′R″、-C(O)OR′或-C(O)R′； R¹⁰为-C(O)-(CH₂)_mOH或氧； 或者R⁴为下列通式的N-氧化物： 其中R¹¹和R^11′相互独立，选自-(CH₂)_pOR¹²或低级烷基，其中R¹²为 氢、低级烷基或苯基；或者 R¹¹和R^11′与它们连接的N-原子一起形成下式的环状叔胺： 其中R¹³为氢、羟基、低级烷基、低级烷氧基、-(CH₂)_pOH、-COOR³、 -CON(R³)₂、-N(R³)CO-低级烷基或-C(O)R³； R⁵相互独立，为氢、C_3-6-环烷基、苄基、苯基或低级烷基； R⁶为氢、羟基、低级烷基、-(CH₂)_nCOO-低级烷基、-N(R⁵)CO-低级 烷基、羟基-低级烷基、氰基、-(CH₂)_nO(CH₂)_nOH、-CHO或5-或6-元杂 环基团，任选通过一个亚烃基连接； X为-C(O)N(R⁵)-、-(CH₂)_mO-、-O(CH₂)_m-、-(CH₂)_mN(R⁵)-、-N(R⁵)C(O)-或-N(R⁵)(CH₂)_m-； n为0、1、2、3或4； m为1或2；且 p为1、2或3。