[发明专利]用作PDE4同工酶的抑制剂的醚衍生物

摘要

在通过嗜曙红细胞的激活和脱粒调节的疾病，尤其是哮喘、慢性支气管炎和慢性阻塞性肺病的治疗中用作PDE4抑制剂的式(I)化合物，其中j是0或1，条件是j是0时，n必须是2；k是0或1；m是1，2或3；n是1或2；W¹和W²是－O－；－S(＝O)_t－，其中t是0，1，或2，或－N(R³)－；Y是＝C(R¹_a)－，或－[N(O)_k]－其中k是0或1；R¹_a是－H，－F，－Cl，－CN，－NO2，－(C₁－C₄)烷基，－(C₂－C₄)炔基，氟化－(C₁－C₃)烷基，氟化－(C₁－C₃)烷氧基，－OR¹⁶，或－C(＝O)NR²²_aR²²_b；R^A和R^B是－H，－F，－CF₃，－(C₁－C₄)烷基，－(C₃－C₇)环烷基，苯基，或被0－3个R¹⁰取代的苄基；或R^A和R^B一起形成式(Ia)的螺环部分，其中r和s是0－4，条件是r+s，1但不大于5；且X^A是－CH₂－，－CHF，－CF₂，－NR¹⁵－，－O－，或－S(＝O)_t－，其中t是0，1；R^C和R^D与R^A和R^B相同，只是其中一个必须为－H；R¹和R²是－H，－F，－Cl，－CN，－NO₂，－(C₁－C₄)烷基，－(C₂－C₄)炔基，氟化－(C₁－C₃)烷基，－OR¹⁶，或－C(＝O)NR²²_aR²²_b；R³是－H，－(C₁－C₃)烷基，苯基，苄基，或－OR¹⁶；R⁴，R⁵和R⁶，D，J₁和J₂如本说明书中所定义。

主权项

1.式(1.0.0)的化合物：-其中--j     是0或1；条件是当j是0时，n必须是2；-k     是0或1；-m     是1，2，或3；-n     是1或2；-W¹和W²各自独立地为-O-；-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；或-N(R³)-其中R³具有下文所定义的相同含义；-Y是＝C(R¹_a)-，其中R¹_a具有下文所定义的相同含义；或-[N→(O)_k]-其中k是0或1；                         -其中---R¹_a选自-H；-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；氟化-(C₁-C₃)烷氧基；-OR¹⁶；和-C(＝O)NR²²_aR²²_b；                         -其中----R²²_a和R²²_b各自独立地为-H；-CH₃；-CH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；环丙基；环丁基；或环戊基；-R^A和R^B各自独立地选自下列基团：-H；-F；-CF₃；-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；和苄基；其中所述环烷基，苯基，和苄基部分各自独立地被0-3个取代基R¹⁰所取代；                         -其中---R¹⁰选自下列基团：苯基；吡啶基；-F；-Cl；-CF₃；氧代(＝O)；-OR¹⁶；-NO₂；-CN；-C(＝O)OR¹⁶；-O-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷；-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷；和-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷；其中所述苯基或吡啶基被0-3个R¹¹所取代；                                -其中----R¹¹是-F；-Cl；-CF₃；-CN；-NO₂；-OH；-(C₁-C₃)烷氧基；-(C₁-C₃)烷基；或-NR¹⁶R¹⁷；                                -以及-----R¹⁶和R¹⁷各自独立地选自下列基团：-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)烯基；-(C₃-C₆)环烷基；苯基；苄基；和吡啶基；其中所述烷基，烯基，环烷基，苯基，苄基，或吡啶基被0-3个选自-F，-Cl，-CF₃，-CN，和-(C₁-C₃)烷基的取代基取代；                                 -或- -R^A和R^B一起，但是仅在m是1的情况下，形成式(1.2.0)的螺环部分：-其中---r和s独立地为0 to 4，条件为r+s的和至少是1，但不大于5；                                 -和---X^A选自-CH₂-，-CH(R¹¹)-，或C(R¹¹)₂-，其中每个R¹¹彼此独立地进行选择，且每个具有上文定义的相同含义；-NR¹⁵-，其中R¹⁵具有下文定义的相同含义；-O-；和-S(＝O)_t-，其中t是0，1，或2；                                 -和-部分式(1.2.0)的所述螺环部分的除定义X^A外的任何一个或多个碳原子被0-3个取代基R¹⁴所取代，其中R¹⁴具有下文定义的相同含义；其氮原子被0或1个取代基R¹⁵所取代，其中R¹⁵具有下文定义的相同含义；以及其硫原子被0或2个氧原子所取代；-R^C和R^D具有与上文R^A和R^B定义的相同含义，只是它们中的一个是-H，以及它们彼此独立以及与R^A和R^B无关地进行选择；-R¹和R²可以单独或一起出现在含有下文所定义的部分J²的含义的任何环上；以及R¹和R²各自独立地选自下列基团：-H；-F；-Cl；-CN；-NO₂；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)炔基；氟化-(C₁-C₃)烷基；-OR¹⁶；和-C(＝O)NR²²_aR²²_b；其中R¹⁶，R²²_a，和R²²_b具有上文定义的相同含义；-R³是-H；-(C₁-C₃)烷基；苯基；苄基；或-OR¹⁶，其中R¹⁶具有上文定义的相同含义；-R⁴，R⁵和R⁶可以单独或一起出现在含有下文所定义的部分J¹的含义的任何环上；以及R⁴，R⁵和R⁶各自独立地选自下列基团：-(a)-H；-F；-Cl；-(C₂-C₄)炔基；-R¹⁶；-OR¹⁶；-S(＝O)_pR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-OC(＝O)R¹⁶；-CN；-NO₂；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝NR¹²)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝NCN)NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-C(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；-CH₂C(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；-OC(＝N-NO₂)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-CH₂NR¹⁶R¹⁷；-NR²²_aC(＝O)R¹⁶；-NR²²_aC(＝O)OR¹⁶；＝NOR¹⁶；-NR²²_aS(＝O)_pR¹⁷-S(＝O)_pNR¹⁶R¹⁷；和-CH₂C(＝NR²²_a)NR¹⁶R¹⁷；                             -其中---p是0，1，或2；和R²²_a，R¹⁶，和R¹⁷具有上文定义的相同含义；-(b)-(C₁-C₄)烷基；和-(C₁-C₄)烷氧基，当一个或多个R⁴，R⁵，或R⁶具有上文(a)下的-OR¹⁶的含义以及R¹⁶定义为-(C₁-C₄)烷基时；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被下列取代基取代：0-3个取代基-F或-Cl；或0或1个取代基(C₁-C₂)烷氧基羰基-；(C₁-C₂)烷基羰基-；或(C₁-C₂)烷基羰基氧-；                         -和--(c)芳基或杂环基部分，选自：苯基；苄基；呋喃基；四氢呋喃基；氧杂环丁烷基；噻吩基；四氢噻吩基；吡咯基；吡咯烷基；噁唑基；噁唑烷基；异噁唑基；异噁唑烷基；噻唑基；噻唑烷基；异噻唑基；异噻唑烷基；吡唑基；吡唑烷基；噁二唑基；噻二唑基；咪唑基；咪唑烷基；吡啶基；吡嗪基；嘧啶基；哒嗪基；哌啶基；哌嗪基；三唑基；三嗪基；四唑基；吡喃基；氮杂环丁烷基；吗啉基，对噻嗪基；吲哚基；二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1-H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；喹啉基；异喹啉基；2，3-二氮杂萘基；喹唑啉基；喹喔啉基；和嘌呤基；其中所述芳基和杂环基部分各自独立地被0-2个取代基R¹⁴取代；                         -其中---R¹⁴选自：-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基，或喹啉基0，1，或2个取代基-F，-Cl，-CH₃，-OR¹⁶，-NO₂，-CN，or-NR¹⁶R¹⁷取代；且所述R¹⁴基进一步选自：-F；-Cl；-CF₃；氧代(＝O)；-OR¹⁶；-NO₂；-CN；-C(＝O)OR¹⁶；-O-C(＝O)R¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-O-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)R¹⁷；-NR¹⁶C(＝O)OR¹⁷；-NR¹⁶S(＝O)₂R¹⁷；或-S(＝O)₂NR¹⁶R¹⁷；其中R¹⁶和R¹⁷具有上文定义的相同含义；                         -且其中----R¹⁵独立地选自下列基团：-H；-NR¹⁶R¹⁷；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-(C₁-C₄)烷基-OR¹⁶；-C(＝O)OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)NR¹⁶R¹⁷；-(C₁-C₄)烷基；-(C₂-C₄)烯基；-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u是0，1或2；苯基；苄基；吡啶基；和喹啉基；其中所述烷基，烯基，烷氧基，环烷基，苯基，苄基，吡啶基或喹啉基被0-3个取代基R¹²所取代；其中R¹⁶和R¹⁷具有上文定义的相同含义；且                         -其中-----R¹²独立地选自下列基团：-F；-Cl；-CO₂R¹⁸；-OR¹⁶；-CN；-C(＝O)NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)R¹⁹；-NR¹⁸C(＝O)OR¹⁹；-NR¹⁸S(＝O)_pR¹⁹；-S(＝O)_pNR¹⁸R¹⁹，其中p是1或2；-(C₁-C₄)烷基；和-(C₁-C₄)烷氧基，在R¹²具有上述-OR¹⁶的含义且R¹⁶定义为-(C₁-C₄)烷基时；其中所述烷基和烷氧基各自独立地被0-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自：-F；-Cl；-(C₁-C₂)烷氧基羰基；-(C₁-C₂)烷基羰基；和-(C₁-C₂)烷基羰基氧；其中R¹⁶具有上文所定义的相同含义；以及                         -其中------R¹⁸和R¹⁹各自独立地选自：-H；-(C₁-C₄)烷基；和苯基；其中所述烷基或苯基被0-3个-F；或-Cl所取代；                      -或当J¹是苯基时--(d)R⁵和R⁶一起形成选自下列部分式(1.3.1)至(1.3.15)：-其中---R²⁰和R²¹各自独立地选自：-H；-F；-Cl；-CH₃；-CH₂F；-CHF₂；-CF₃；-OCH₃；和-OCF₃；--R²³和R²⁴各自独立地为-H；-CH₃；-OCH₃；-CH₂CH₃；-OCH₂CH₃；-CH₂CH₂CH₃；-CH₂(CH₃)₂；-CH₂CH₂CH₂CH₃；-CH(CH₃)CH₂CH₃；-CH₂CH(CH₃)₂；-C(CH₃)₃；或不存在，在这种情况下虚线----表示双键；-J¹是包含饱和或不饱和碳环体系的部分，所述体系是3-至7-元单环，或7-至12-元稠合多环；条件是J¹不是不连续的或受限制的二芳基部分，如在下文J²下所定义的那样；以及其中所述碳环体系的一个碳原子任选可被选自N，O，和S的杂原子所取代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选其第三个碳原子可被N所取代；                             -其中-定义J¹的所述部分在其任何环上被R⁴，R⁵和R⁶所取代，其中R⁴，R⁵和R⁶具有上文所定义的相同含义；-J²是包含饱和或不饱和碳环体系的部分，所述体系是3-至7-元单环，或7-至12-元稠合多环；条件是J²不是不连续的或受限制的二芳基部分；以及其中所述碳环体系的一个碳原子任选可被选自N，O，和S的杂原子所取代；其中任选其第二个碳原子，且进一步任选其第三个碳原子可被N所取代；                       -其中-定义J²的所述部分在其任何环上被R¹和R²所取代，其中R¹和R²具有上文所定义的相同含义；-D独立地选自下列基团：-(a)部分式(1.1.1)至(1.1.9)：-其中---^“*”表示每个部分式(1.1.1)至(1.1.9)与式(1.0.0)的其余部分的连接点；--q是1，2，或3，条件是其中q是2或3，在至少一种情况下或两种情况下R⁹分别为-H；--v      0或1；--W³     是-O-；-N(R⁹)-，其中R⁹具有下文所定义的相同含义；或-OC(＝O)-；--       R⁷独立地选自下列基团：--(1)    -H；--(2)-(C₁-C₆)烷基；-(C₂-C₆)烯基；或-(C₂-C₆)炔基；其中所述烷基，烯基或炔基被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；--(3)-(CH₂)_u-(C₃-C₇)环烷基，其中u是0，1或2；且其中所述(C₃-C₇)环烷基进一步被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；                         -和---(4)苯基或苄基，其中所述苯基或苄基独立地被0-3个取代基R¹⁰所取代，其中R¹⁰具有上文所定义的相同含义；--R⁸独立地选自下列基团：--(1)苯基；四唑-5-基；1，2，4-三唑-3-基；1，2，4-三唑-3-酮-5-基；1，2，3-三唑-5-基；咪唑-2-基；咪唑-4-基；咪唑啉-2-酮-4-基；1，3，4-噁二唑基；1，3，4-噁二唑-2-酮-5-基；1，2，4-噁二唑-3-基；1，2，4-噁二唑-5-酮-3-基；1，2，4-噁二唑-5-基；1，2，4-噁二唑-3-酮-5-基；1，2，5-噻二唑基；1，3，4-噻二唑基；吗啉基；对噻嗪基；噁唑基；异噁唑基；噻唑基；异噻唑基；吡咯基；吡唑基；琥珀酰亚氨基；戊二酰亚氨基；吡咯烷酮基；2-哌啶酮基；2-吡啶酮基；4-吡啶酮基；哒嗪-3-酮基；吡啶基；嘧啶基；吡嗪基；哒嗪基；                         -和---(2)吲哚基；二氢吲哚基；异二氢吲哚基；苯并[b]呋喃基；2，3-二氢苯并呋喃基；1，3-二氢异苯并呋喃基；2H-1-苯并吡喃基；2-H-苯并吡喃基；苯并二氢吡喃基；苯并噻吩基；1H-吲唑基；苯并咪唑基；苯并噁唑基；苯并异噁唑基；苯并噻唑基；苯并三唑基；苯并三嗪基；2，3-二氮杂萘基；1，8-二氮杂萘基；喹啉基；异喹啉基；喹唑啉基；喹喔啉基；吡唑并[3，4-d]嘧啶基；嘧啶并[3，4-d]嘧啶基；咪唑并[3，4-d]嘧啶基；吡啶并吡啶基；蝶啶基；和1H-嘌呤基；                       -其中-上述(1)或(2)中所述的任何部分在下列方面被任选取代：(i)其任意一个或多个碳原子任选被取代基R¹⁴所取代，其中R¹⁴具有上文所定义的相同含义；(ii)所述部分的不是连接点的任意一个或多个氮原子任选被取代基R¹⁵所取代，其中R¹⁵具有上文所定义的相同含义，以及其所有的互变异构体形式；和(iii)所述部分的不是连接点的任意一个或多个硫原子被0，1，或2个氧原子所取代；--R⁹选自：-H；-(C₁-C₄)烷基；-(C₃-C₇)环烷基；苯基；苄基；吡啶基；-C(＝O)OR¹⁶；-C(＝O)R¹⁶；-OR¹⁶；-(C₁-C₂)烷基-OR¹⁶；和-(C₁-C₂)烷基-C(＝O)OR¹⁶；其中R¹⁶具有上文所定义的相同含义；和D进一步选自-(b)包含选自下列的部分：-O-P(＝O)(OH)₂(磷酸基)；-PH(＝O)OH(次磷酸基)；-P(＝O)(OH)₂(膦酸基)；-[P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基](烷基膦酰基)；-P(＝O)(OH)-O(C₁-C₄)烷基)(烷基氧膦基)；-P(＝O)(OH)NH₂(磷酰氨基)；-P(＝O)(OH)NH(C₁-C₄)烷基和-P(＝O)(OH)NHR²⁵(取代的磷酰氨基)；-O-S(＝O)₂OH(硫酸基)；-S(＝O)₂OH(磺酸基)；-S(＝O)₂NHR²⁶或-NHS(＝O)₂R²⁶(磺酰氨基)其中R²⁶是-CH₃，-CF₃，或邻-甲苯甲酰基；和酰基磺酰氨基，选自：-C(＝O)NHS(＝O)₂R²⁵；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH₂；-C(＝O)NHS(＝O)₂(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂NH(C₁-C₄)烷基；-C(＝O)NHS(＝O)₂N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝O)N[(C₁-C₄)烷基]₂；-S(＝O)₂NHC(＝O)R²⁵；-S(＝O)₂NHCN；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH₂；-S(＝O)₂NHC(＝S)NH(C₁-C₄)烷基；-S(＝O)₂NHC(＝S)N[(C₁-C₄)烷基]₂；和-S(＝O)₂NHS(＝O)₂R²⁵；                         -其中---R²⁵是-H；-(C₁-C₄)烷基；苯基；或-OR¹⁸，其中R¹⁸具有上文所定义的相同含义；或其可药用的盐。