[发明专利]取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们作为PPAR－γ结合剂的用途

摘要

本发明公开了取代的吲哚、含这类吲哚的药物组合物及它们在治疗或预防由PPAR－γ介导的疾病或症状，如骨质减少、骨质疏松症、癌症、糖尿病和动脉粥样硬化中的用途。

主权项

1.一种通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：其中R¹为R⁸-R⁹；R⁸选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、(CH₂)_tS(＝O)₂和(CH₂)_nC(＝O)；t为1-7；n为0-8；R⁹选自苯基、具有3-8个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，其中R⁹可被具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基、卤素、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基或Q-(CH₂)_nR¹⁰取代；Q选自NR³³、NH、S和O；R¹⁰选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；R³³选自具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子的链烯基和具有1-8个碳原子的炔基；X选自NR³³、NH、O和S；R²选自氢、具有1-8个碳原子的烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基以及(CH₂)_nS(＝O)₂R¹¹；R¹¹选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，条件是R¹¹不是异噁唑，其中R¹¹可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；R³选自：(a)R¹²-R¹³，其中R¹²选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-7个碳原子的链烯基、具有2-7个碳原子的炔基和C(＝O)，和R¹³选自具有3-7个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，其中R¹³可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；或(b)具有3-9个碳原子的坏烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，所有这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基取代，或可与具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基螺稠合；或(c)具有5-14个碳原子的芳基或具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，所述基团被1-3个以下基团所取代：(i)Si(CH₃)₃；(ii)具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，条件是所述杂环烯基不是咪唑；(iii)S(＝O)₂R¹⁴其中R¹⁴选自具有3-7个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；(iv)R¹⁵，它与R⁵结合形成式-Y-(CH₂)_t-Y-的基团，其中Y选自NR³³、NH、S和O；(v)C(＝O)R¹⁶，-其中R¹⁶选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基以及Z-R¹⁷，-其中Z选自(CH₂)_n、NH、NR³³、O和S，-其中R¹⁷选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；(vi)Z-R¹⁸-R¹⁹，其中：-R¹⁸选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基、具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基以及(CH₂)_nC(C＝O)，和-R¹⁹选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、R²⁰-R²¹和Z-R²¹，和-Z如上定义，和-R²⁰选自具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和-R²¹选自氢、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；条件是当R³为呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基时，R³可未被取代，并且另外的条件是：(1)当R³为芳基或杂芳基时，Z为O或(CH₂)_n，R¹⁸为(CH₂)_nC(＝O)、烷基、芳基或杂芳基，以及R¹⁹为氢、卤素、卤代烷基或烷基，或(2)当R³为苯基或萘基且R¹⁶为烷基时，采用以下一条规定：-R⁵不为氢且R²³不为烷基或链烯基，-X为NH且R²为(CH₂)_nS(＝O)₂R¹¹，-R⁸为(CH₂)_nC(＝O)、(CH₂)_tS(＝O)₂、链烯基或炔基，-R⁹被Q(CH₂)_nR¹⁰取代，-R⁷不为氢、或-R⁴不为氢；和(d)呋喃基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑烷基、苯并噁唑基、苯并噻唑烷基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并咪唑烷基、苯并异噁唑基或苯并噁二唑基，这些基团可被具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代；或R⁴选自氢和E-R³⁴-R³⁵，其中E选自NR³³、NH、S和O；R³⁴选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；R³⁵选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；和R³³具有以上含义；R⁵(1)选自：(a)氢；(b)(CH₂)_qCOOH，其中q为1-4；(c)C(＝O)R²²，其中R²²选自具有1-8个碳原子的烷基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基；(d)具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基；(e)-(CH₂)_n-D-R²³，其中：(i)D选自NR³³、NH、S和O，和(ii)R²³选自具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、C(＝O)R²⁴和(CH₂)_mR²⁴，其中-m为0-4，条件是当R³为苯基或萘基时，Z为O，R¹⁸为烷基，R¹⁹为氢、卤素、卤代烷基或烷基，m为1-4，-R²⁴选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、C(＝O)OH、NHR²⁷-R²⁸、NR²⁷-R²⁸、(CH₂)_nOR²⁷-R²⁸、NHR²⁹-R³⁰和R²⁹-R³⁰，-R²⁷为具有1-8个碳原子的烷基，-R²⁸选自氢、具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，-R²⁹选自具有3-9个碳原子的环烷基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基、具有5-14个碳原子的芳基以及具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基，和-R³⁰选自氢、卤素、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有5-14个碳原子的芳基、具有4-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基以及C(＝O)OH，或(2)R⁵与R⁶结合形成式-Y-(CH₂)_t-Y-基团，其中Y如上定义；R⁶选自氢、OH和T-R¹⁸-R¹⁹，其中T选自NR³³、NH、S和O，R¹⁸、R¹⁹和R³³如上定义；R⁷选自氢、C(＝O)R²²、(CH₂)_n-D-R²³和R³¹-R³²，其中D、R²²和R²³如上定义，和R³¹选自具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基和C(＝O)，和R³²选自具有5-14个碳原子的芳基、具有3-11个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂芳基、具有3-9个碳原子的环烷基、具有5-9个碳原子的环烯基、具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烷基以及具有3-8个碳原子和1-2个选自N、S和O的杂原子的杂环烯基，其中R³²可被具有1-7个碳原子的烷基、具有2-8个碳原子的链烯基、具有2-8个碳原子的炔基、具有1-8个碳原子的烷氧基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷基、具有1-8个碳原子和最高可达全卤代的一定数目的卤原子的卤代烷氧基或卤素取代。