[发明专利]作为抗肿瘤剂的新颖法呢基蛋白质转移酶抑制剂

摘要

本发明公开了新颖的式(1.0)所表示的三环化合物，其前体药物，或该化合物或该前体药物的药学上可接受的盐或溶剂合物，它们可用来抑制法呢基蛋白质转移酶。此外也公开了含有此类化合物的药物组合物，其制备以及使用它们来治疗增生性疾病如癌症的方法。

主权项

1.一种式(1.0)化合物：或其药学上可接受的盐或溶剂合物，其中：a，b，c和d中有一个表示N或N+O-；且其余的a，b，c和d基表示碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1或R2基；或a，b，c和d每一个皆为碳，其中每一碳都具有结合到该碳的R1 或R2基；点线(---)表示可任选存在的键；X当该可任选存在的键不存在时，表示N或CH，且当该可任选存在的键存在时，表示C；当该可任选存在的键是存在于碳原子5与碳原子6之间时，则只有一个A取代基键结到C-5且只有一个B取代基键结到C-6且A或B为H以外者；当该可任选存在的键不存在于碳原子5与碳原子6之间时，则有两个A取代基键结到C-5，且有两个B取代基键结到C-6，其中每一A和B取代基独立地选自下列之中：(1)-H；(2)-R9；(3)-R9-C(O)-R9；(4)-R9-CO2-R9a；(5)-(CH2)pR26；(6)-C(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；(7)-C(O)NHR9；(8)-C(O)NH-CH2-C(O)-NH2；(9)-C(O)NHR26；(10)-(CH2)pC(R9)-O-R9a；(11)-(CH2)p(R9)2，其中每一R9相同或不同；(12)-(CH2)pC(O)R9；(13)-(CH2)pC(O)R27；(14)-(CH2)pC(O)N(R9)2，其中每一R9相同或不同；(15)-(CH2)pC(O)NH(R9)；(16)-(CH2)pC(O)N(R26)2；其中每一R26相同或不同；(17)-(CH2)pN(R9)-R9a；(18)-(CH2)pN(R26)2，其中R26相同或不同；(19)-(CH2)pNHC(O)R50；(20)-(CH2)pNHC(O)2R50；(21)-(CH2)pN(C(O)R27a)2，其中每一R27a相同或不同；(22)-(CH2)pNR51C(O)R27，或R51与R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；(23)-(CH2)pNR51C(O)NR27，或R51和R27一起和与之相连的原子形成有5或6员的杂环烷基环，但其限制条件为当R51与R27形成环时，R51不为H；(24)-(CH2)pNR51C(O)N(R27a)2，其中每一R27a相同或不同；(25)-(CH2)pNHSO2N(R51)2，其中每一R51相同或不同；(26)-(CH2)pNHCO2R50；(27)-(CH2)pNC(O)NHR51；(28)-(CH2)pCO2R51；(29)-NHR9；(30)其中R30与R31相同或不同；(31)其中R30，R31，R32和R33相同或不同；(32)-链烯基-CO2R9a；(33)-链烯基-C(O)R9a；(34)-链烯基-CO2R51；(35)-链烯基-C(O)-R27a；(36)(CH2)p-链烯基-CO2-R51；(37)-(CH2)pC＝NOR51及(38)-(CH2)p-苯二甲酰亚胺；p为0，1，2，3或4；每一R1与R2独立地选自下列之中：H，卤基，-CF3，-OR10，COR10，-SR10，-S(O)tR15其中t为0，1或2，-N(R10)2，-NO2，-OC(O)R10，CO2R10，-OCO2R15，-CN，-NR10COOR15，-SR15C(O)OR15，-SR15N(R13)2但其限制条件为-SR15N(R13)2中的R15不为-CH2且其中每一R13独立地选自H或-C(O)OR15，苯并三唑-1-基氧基，四唑-5-基硫基，或被取代的四唑-5-基硫基，炔基，链烯基或烷基，该烷基或链烯基可任选被卤素，-OR10或-CO2R10取代；R3和R4相同或不同且各独立地表示H，或任一R1和R2取代基；R5，R6，R7和R7a各独立地表示H，-CF3，-COR10，烷基或芳基，该烷基或芳基可任选被下列取代基取代：-OR10，-SR10，-S(O)tR15，-NR10COOR15，-N(R10)2，-NO2，-C(O)R10，-OCOR10，-OCO2R15，-CO2R10，OPO3R10，或R5与R6组合表示＝O或＝S；R8选自下列之中：H，R9选自下列之中：(1)杂芳基；(2)被取代的杂芳基；(3)芳烷氧基；(4)被取代的芳烷氧基；(5)杂环烷基；(6)被取代的杂环烷基；(7)杂环烷基烷基；(8)被取代的杂环烷基烷基；(9)杂芳基烷基；(10)被取代的杂芳基烷基；(11)杂芳基链烯基；(12)被取代的杂芳基链烯基；(13)杂芳基炔基；(14)被取代的杂芳基炔基；(15)芳烷基；(16)被取代的芳烷基；(17)链烯基；及(18)被取代的链烯基；其中所述被取代的R9基被一或更多个选自下列之中的取代基取代；(1)-OH；(2)-CO2R14；(3)-CH2OR14；(4)卤素；(5)烷基；(6)氨基；(7)三苯甲基；(8)杂环烷基；(9)环烷基；(10)芳基烷基；(11)杂芳基；(12)杂芳基烷基和(13)其中R14独立地选自下列之中：H，烷基；芳基，芳烷基，杂芳基和杂芳基烷基；R9a选自下列之中：烷基或芳烷基；R10选自下列之中：H；烷基；芳基或芳烷基；R11选自下列之中：(1)烷基；(2)被取代的烷基；(3)芳基；(4)被取代的芳基；(5)环烷基；(6)被取代的环烷基；(7)杂芳基；(8)被取代的杂芳基；(9)杂环烷基；及(10)被取代的杂环烷基；其中所述被取代的R11基具有1，2或3个选自下列之中的取代基：(1)-OH；(2)卤素及(3)烷基；R11a选自下列之中：(1)H；(2)OH；(3)烷基；(4)被取代的烷基；(5)芳基；(6)被取代的芳基；(7)环烷基；(8)被取代的环烷基；(9)杂芳基；(10)被取代的杂芳基；(11)杂环烷基；及(12)被取代的杂环烷基；其中所述被取代的R11a基具有1或更多个选自下列之中的取代基；(1)OH；(2)-CN；(3)-CF3；(4)卤素；(5)烷基；(6)环烷基；(7)杂环烷基；(8)芳烷基；(9)杂芳基烷基；(10)链烯基；及(11)杂链烯基；R12选自下列之中：H，或烷基；R15选自下列之中：烷基或芳基；R21，R22或R46独立地选自下列之中：(1)-H；(2)烷基；(3)芳基；(4)被取代的芳基，可任选被一或多个选自下列之中的取代基取代：烷基，卤素，CF3 或OH；(5)环烷基；(6)被取代的环烷基；可任选被1或更多个选自下列之中的取代基取代：烷基，卤素，CF3或OH；(7)具有下式的杂芳基，和(8)具有下式的杂环烷基：其中R44选自下列之中：(1)-H，(2)烷基；(3)烷基羰基；(4)烷氧基羰基(5)卤代烷基和(6)-C(O)NH(R51)；其中R21，R22或R46为具有上式的杂环烷基，环V为：和R26选自下列之中：(1)-H；(2)烷基；(3)烷氧基；(4)-CH2-CN；(5)R9；(6)-CH2CO2H；(7)-C(O)烷基和(8)CH2CO2烷基；R27选自下列之中：(1)-H；(2)-OH；(3)烷基；及(4)烷氧基；R27a选自下列之中：(1)烷基；或(2)烷氧基；R30至R33独立地选自下列之中：(1)-H；(2)-OH；(3)＝O；(4)烷基；(5)芳基和(6)芳烷基；R50选自下列之中：(1)烷基；(2)杂芳基；(3)被取代的杂芳基和(4)氨基；其中在所述被取代的R50基上的所述取代基独立地选自下列之中：烷基，卤素；或-OH；R50a选自下列之中：(1)杂芳基；(2)被取代的杂芳基和(3)氨基；R51选自下列之中：-H，或烷基。