[发明专利]IL－8受体拮抗剂

摘要

本发明涉及可用于治疗由趋化因子,白细胞介素－8(IL－8)介导的疾病的新的苯脲。

主权项

1.一种治疗趋化因子介导的哺乳动物疾病的方法，该疾病是选自疟疾、再狭窄、血管形成、动脉粥样硬化、骨质疏松、牙龈炎、不良的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒及肝炎病毒造成的疾病，其中趋化因子与IL-8α或β受体结合，所述方法包括对该哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐：其中X是氧或硫；R是(CR8R8)rC(O)2H、(CR8R8)rNH-C(O)Ra、(CR8R8)rC(O)NR6′R7′、(CR8R8)rNHS(O)2Rb、(CR8R8)rS(O)2NHRc、(CR8R8)rNHC(X2)NHRb，或是四唑基环；X2是氧或硫；R1是独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，(CR8R8)qS(O)tR4；羟基，羟基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂芳基C1-4烷氧基，芳基C2-10链烯基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2R17；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个R1可以合起来形成O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环；其中含芳基、杂芳基和杂环基的部分可任选地被取代；n是1-3的整数；m是1-3的整数；q是0，或是1-10的整数；r是0或1-4的整数；s是1-3的整数；t是0或是整数1或2；v是1-4的整数；R4和R5独立地是氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，杂环基，杂环基C1-4烷基，或者R4和R5与它们所连接的氮一起形成5-7元环，该环可任选地含有另一个选自O/N/S的杂原子；R6和R7独立地是氢或C1-4烷基，或者R6和R7与它们所连接的氮一起形成一个5-7元环，该环可任选地含有另一个选自氧、氮或硫的杂原子；R6′和R7′独立地选自氢、C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基、杂芳基C2-4链烯基，杂环基、杂环基C1-4烷基，杂环基C2-4链烯基，条件是，R6′和R7′之一是氢，但不同时为氢；Y独立地是氢，卤素，硝基，氰基，卤代C1-10烷基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C1-10烷氧基，卤代C1-10烷氧基，叠氮基、(CR8R8)qS(O)tR4，羟基，羟基C1-4烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳氧基，芳基C1-4烷氧基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基C1-4烷氧基，杂环基，杂环基C1-4烷基，芳基C2-10链烯基，杂芳基C2-10链烯基，杂环基C2-10链烯基，(CR8R8)qNR4R5；C2-10链烯基C(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R5；(CR8R8)qC(O)NR4R10；S(O)3H；S(O)3R8；(CR8R8)qC(O)R11；C2-10链烯基C(O)R11；C2-10链烯基C(O)OR11；C(O)R11；(CR8R8)qC(O)OR12；(CR8R8)qOC(O)R11；(CR8R8)qNR4C(O)R11；(CR8R8)qNHS(O)2Rd；(CR8R8)qS(O)2NR4R5；或者两个Y可以合起来形成O-(CH2)sO-或5-6元饱和或不饱和环；且其中的含芳基、杂芳基和杂环基部分可任选地被取代；R8独立地选自氢或C1-4烷基；R10是C1-10烷基C(O)2R8；R11是氢，C1-4烷基，任选取代的芳基，任选取代的芳基C1-4烷基，任选取代的杂芳基，任选取代的杂芳基C1-4烷基，任选取代的杂环基，或任选取代的杂环基C1-4烷基；R12是氢，C1-10烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳烷基；R13和R14独立地是氢，任选取代的C1-4烷基，或者R13与R14中的一个可以是任选取代的芳基；R17是C1-4烷基，芳基，芳烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基，其中的芳基、杂芳基和杂环均可任选地被取代；Ra是烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基，其中所有这些基团均可任选地被取代；Rb是NR6R7，烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，杂环基C2-4链烯基，或是樟脑基，其中所有这些基团均可任选地被取代；Rc是烷基，芳基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，或是杂环基C2-4链烯基，其中所有这些基团均可任选地被1-3个卤素、硝基、卤代C1-4烷基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、NR9C(O)Ra、C(O)NR6R7、S(O)3H或C(O)OC1-4烷基独立地取代；Rd是NR6R7，烷基，芳基C1-4烷基，芳基C2-4链烯基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂芳基C2-4链烯基，杂环基，杂环基C1-4烷基，其中含芳基、杂芳基和杂环基的环可以任选地被取代；W是含E的环可任选地选自：其中*号代表环的连接点；R20是W1，任选取代的杂芳基，任选取代的C5-8环烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的C2-10链烯基，或是任选取代的C2-10炔基；W1是含E′的环任选地选自*号代表环的连接点。