[发明专利]IL－8受体拮抗剂

摘要

本发明涉及新的式(I)化合物、药物组合物和其在治疗由趋化因子，白介素－8(IL－8)介导的疾病状态中的用途。

主权项

1.一种治疗趋化因子介导的疾病的方法，其中趋化因子结合到哺乳动物IL-8α或β受体上，疾病选自疟疾、再狭窄、血管发生、动脉粥样硬化、骨质疏松症、龈炎、不良的造血干细胞释放和由呼吸病毒、疱疹病毒及肝炎病毒导致的疾病，肝炎病毒包括但不限于乙肝和丙肝病毒，其包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)化合物或其可药用盐：其中Z为氰基、OR₁₁、C(O)NR₁₅R₁₆、R₁₈、C(O)R₁₁、C(O)OR₁₁、或S(O)₂R₁₇；R为具有可离解氢的任何官能团并且pKa为10或更低；R₁独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代的C_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_1-10烷氧基、卤代的C_1-10烷氧基、叠氮化物、(CR₈R₈)_qS(O)_tR₄、羟基、羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、芳基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基C_1-4烷基、杂芳基C_1-4烷基氧基、芳基C_2-10链烯基、杂芳基C_2-10链烯基、杂环基C_2-10链烯基、(CR₈R₈)_qNR₄R₅、C_2-10链烯基C(O)NR₄R₅、(CR₈R₈)_qC(O)NR₄R₅、(CR₈R₈)_qC(O)NR₄R₁₀、S(O)₃H、S(O)₃R₈、(CR₈)_qC(O)R₁₁、C_2-10链烯基C(O)R₁₁、C_2-10链烯基C(O)OR₁₁、(CR₈R₈)_qC(O)OR₁₂、(CR₈R₈)_qOC(O)R₁₁、(CR₈R₈)_qNR₄C(O)R₁₁、(CR₈R₈)_qNHS(O)₂R₁₉、(CR₈R₈)_qS(O)₂NR₄R₅、或两个R₁部分可共同形成O-(CH₂)_sO-或5到6元饱和的或不饱和的环，并且其中芳基、杂芳基和杂环基可任选被取代；q为0、或1～10的整数；t为0、或1或2的整数；s为1～3的整数；v为0、或1～4的整数；R₄和R₅独立为氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-4烷基、杂环基、杂环基C_1-4烷基、或R₄和R₅和与其相连的氮共同形成5到7元环，其可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子；Y独立选自氢、卤素、硝基、氰基、卤代的C_1-10烷基、C_1-10烷基、C_2-10链烯基、C_1-10烷氧基、卤代的C_1-10烷氧基、叠氮化物、(CR₈R₈)_qS(O)_tR₄、羟基、羟基C_1-4烷基、芳基、芳基C_1-4烷基、芳基氧基、芳基C_1-4烷基氧基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳基C_1-4烷基氧基、杂环基、杂环基C_1-4烷基、芳基C_2-10链烯基、杂芳基C_2-10链烯基；杂环基C_2-10链烯基、(CR₈R₈)_qNR₄R₅、C_2-10链烯基C(O)NR₄R₅、(CR₈R₈)_qC(O)NR₄R₅、(CR₈R₈)_qC(O)NR₄R₁₀、S(O)₃H、S(O)₃R₈、(CR₈R₈)_qC(O)R₁₁、C_2-10链烯基C(O)R₁₁、C_2-10链烯基C(O)OR₁₁、C(O)R₁₁、(CR₈R₈)_qC(O)OR₁₂、(CR₈R₈)_qOC(O)R₁₁、(CR₈R₈)_qNR₄C(O)R₁₁、(CR₈R₈)_qNHS(O)₂R_d、(CR₈R₈)_qS(O)₂NR₄R₅、或者两个Y共同形成O-(CH₂)_sO-或5到6元饱和的或不饱和的环，并且其中芳基、杂芳基和杂环基可任选被取代；n为1～3的整数；m为1～3的整数；R₆和R₇独立为氢或C_1-4烷基；或R₆和R₇和与其相连的氮共同形成5到7元环，该环可任选包含另一个选自氧、氮或硫的杂原子；R₈独立选自氢或C_1-4烷基；R₁₀为C_1-10烷基C(O)₂R₈；R₁₁为氢、C_1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C_1-4烷基；R₁₂为氢、C_1-10烷基、任选取代的芳基或任选取代的芳基烷基；R₁₃和R₁₄独立为氢、任选取代的C_1-4烷基或R₁₃和R₁₄之一为任选取代的芳基；R₁₅和R₁₆独立为氢、任选取代的C_1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基、任选取代的杂环基C_1-4烷基、或R₁₅和R₁₆和与之相连的氮一起形成5到7员环，该环任选包含另外一个选自氧、氮或硫的杂原子；R₁₇为C_1-4烷基、NR₁₅R₁₆、OR₁₁、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C_1-4烷基；R₁₈为任选取代的C_1-4烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳基C_1-4烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基C_1-4烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环基C_1-4烷基；R₁₉为C_1-4烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基C_1-4烷基、杂环基或杂环基C_1-4烷基，其中所有这些基团可任选被取代；R_d为NR₆R₇、烷基、芳基C_1-4烷基、芳基C_2-4链烯基、杂芳基、杂芳基C_1-4烷基、杂芳基C_2-4链烯基、杂环基、杂环基C_1-4烷基，其中烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基环可被任选取代；W是或包含E’的环任选选自下列：或星号*表示与环连接的点；W₁是或包含E的环任选选自下列：或星号*表示与环连接的点。