[发明专利]药用化合物

摘要

具有通式(I)和(II)的化合物或其盐,其中s是等于1或2的整数,优选s=2;A是一个药物基团并使化合物符合说明书中所述的药理学试验,C和C1是两个二价基团。基团B和B1的前体符合说明书中所述的药理学试验。

主权项

1.以下通式(I)和(II)的化合物或其盐：A-B-C-N(O)s                          (I)其中：s是等于1或2的整数，优选s＝2；A为R-T1-，其中R是药物基团，T1为(CO)t或(X)t′，其中X是O，S，NR1C，R1C是H或是一个有1-5个碳原子的直链或支链的烷基，或是一个自由价，t和t′是等于0或1的整数，条件是，当t′＝0时，t＝1；当t′＝1时，t＝0；B＝-TB-X2-TBI-，其中TB和TBI相同或不相同；当t＝0时，TB＝(CO)；当t′＝0时，TB＝X；X的定义如上；TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx的值为0或1；条件是，当txx＝0时，tx＝1，当txx＝1时，tx＝0；X的定义如上；X2是如下定义的一个二价桥键；C是二价的-TC-Y-基团，其中当tx＝0时，TC＝(CO)，当txx＝0时，TC＝X，X的定义如上；Y是亚烷基氧基R′O，其中R′是直链的或在可能时为支链的C1-C20，优选有1-6个碳原子，最好是2-4，或者是有5-7个碳原子的亚环烷基，在亚环烷基的环中一个或多个碳原子可以被杂原子取代，该环可以有R′型的侧链，R′的定义如上；或者Y是其中：nIX是0和3之间的整数，优选为1；nIIX是1和3之间的整数，优选为1；RTIX、RTIX′、TTIIX、RTIIX′彼此相同或不同，它们是H或是直链或支链的C1-C4烷基；优选RTIX、RTIX′、TTIIX、RTIIX′是H；Y3是一个饱和的、不饱和的或芳族的杂环，环中含有至少一个氮原子，优选含1或2个氮原子，该环有5或6个原子；其中n3是0-3的整数，n3′是1-3的整数；其中n3和n3′具有上述含义；其中nf′是1-6的整数，优选1-4；其中R1f＝H、CH3，nf是由1到6的整数，优选为1-4；优选Y＝-R′O-，其中R′的定义同上；优选R′是一个C1-C6亚烷基；其中：其中的TCI和TCII相同或不同，当t＝0时，TCI＝(CO)，当t′＝0时，TCI＝X，X的定义同上；TCII＝(CO)tI或(X)tII，其中tI和tII的值为0或1；条件是，当tII＝0时，tI＝1，当tII＝1时，tI＝0；X的定义同上；Y′的定义同以上定义的Y，但是有三个自由价而不是二个，优选：基团，其中R′的定义同上，优选有1-6个碳原子，最优选有2-4个碳原子；或者是其中n3是由0到3的整数，n3′是由1到3的整数，其中n3和n3′具有上述含义；其中的碳原子之一上的一个氢原子被一个自由价取代；其中nf′是由1至6的整数，优选1-4；其中碳原子之一上的一个氢原子被一个自由价取代；其中的碳原子之一上的一个氢原子被一个自由价取代；其中R1f＝H、CH3，nf是由1到6的整数，优选1-4；其中碳原子之一上的一个氢原子被一个自由价取代；优选其中R′是直链的或支链的C2-C4，Y′中的与-N(O)s基团共价连接的氧是在C1式所示的自由键的末端；B1＝-TBII-X2a其中X2a是下面定义的一个一价基团，TBII在tI＝0时为(CO)，在tII＝0时为X，X的定义同上；X2为二价基团，它使B的相应前体-TB-X2-TBI-满足试验4，前体中的TB和TBI自由价各被-OZ、-Z或饱和，ZI和ZII相同或不同，并具有以下定义的Z值，这取决于TB和/或TBI为CO或X，以及t、t′、tx和txx的数值；X2a为一价基团，它使得相应的B1的前体-TBII-X2a满足试验4，前体中TBII的自由价被-OZ、-Z或饱和，ZI和ZII相同或不同，并具有以下定义的Z值，这取决于TBII为CO或X，以及tI和tII的数值；药物A＝R-T1-，其中自由价如后文所示的被以下基团饱和：当t′＝0时，被O-Z饱和，其中Z＝H或R1a，R1a是直链的或在可能时是支链的C1-C10烷基，优选为C1-C5；或被饱和，ZI和ZII的定义同上；当t＝0时，被-Z饱和，其中Z的定义同上；条件是，该药物不是甾族化合物，并满足试验1-3中的至少一项；试验1(NEM)是对四组大鼠(每组10只)进行的体内试验，包括对照组(2组)和处理组(2组)，对照组的一组和处理组的一组分别服用一剂量(25mg/kg，s.c)的N-乙基马来酰亚胺(NEM)，对照组用载体处理，处理组用载体加式A＝R-TI-的药物处理，其中自由价如上所述地被饱和，药物的施用量是大鼠在不接受NEM时的最高耐受量，即，可对动物施用的无明显毒性(即达到症状可观察的程度)的最高剂量；当用NEM+载体+药物处理的一组鼠显示出胃肠损伤时，或在用NEM+载体+药物处理的组中观察到的胃肠道损伤大于用载体处理的组、用载体+药物处理的组或用载体+NME处理的组时，该药物符合试验1，即，该药物可以用来制备通式(I)和(II)化合物；试验2(CIP)是一项体外试验，其中在标准条件下采集来自脐静脉的人内皮细胞，然后分成两组(每组5次重复)，其中一组在培养基内用10-4M浓度的药物混合物处理，另一组用载体处理；然后向两组各加入培养基内浓度为5mM的氢过氧化枯烯(CIP)；如果与用载体和CIP处理的相比，由CIP诱发的细胞凋亡(细胞损伤)没有达到p＜0.01的有统计学意义的抑制，则该药物符合试验2，即，该药物可以用来制备通式(I)和(II)化合物；试验3(L-NAME)是一项对四组大鼠(每组10只)进行的为期四周的接受饮用水的体内试验，对照组(2组)和处理组(2组)中各一组在以上四周内分别接受加有浓度为400mg/L的N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的饮用水，对照组在4周内服用载体，处理组在4周内服用载体+药物，每天用载体或者载体+药物一次，药物的服用量是未预先用L-NAME处理过的一组鼠能耐受的最大剂量，即，不出现症状可观察程度的明显毒性时动物的最大可服用量；在上述4周后，停止供水24小时，然后宰杀，在杀前1小时测量血压，宰杀后测定血清谷丙转氨酶(GPT)并检查胃组织；当用L-NAME+载体+药物处理的大鼠组的肝损伤(由GPT的值升高确定)和/或胃和/或心血管损伤(由血压升高确定)大于用载体单独处理组、用载体+药物处理组或用载体+L-NAME处理组时，该药物符合试验3，即，该药物可以用来制备通式(I)和(II)化合物；具有如上定义的被饱和的自由价的B或B1的前体必须符合试验4。它是一项如下进行的分析测定：向DPPH(2，2-二苯基-1-苦基肼自由基)的甲醇溶液中分批加入浓度为10-4M的B或B1的前体的甲醇溶液，在室温下避光保持30分后，在517nm的波长下读取试验溶液的吸光度和只含与试验溶液中等量的DPPH的溶液的吸光度；然后利用以下公式计算用百分数表示的该前体产生的对DPPH自由基生成的抑制作用：(1-As/Ac)×100其中As和Ac分别是含试验化合物+DPPH和只含DPPH的溶液的吸光度；当如上定义的抑制百分数等于或大于50％时，该前体符合试验4。