[发明专利]药用化合物

摘要

具有通式(I)和(II)的化合物及其盐,其中s为一个等于1或2的整数,优选s=2;b0=0或1;A为一种药物的残基并且满足在本说明书中所报道的药理试验,C和C1为两个二价基团。残基B和B1的前体应该满足在本说明书中报道的药理试验。

主权项

1.具有以下通式(I)和(II)的化合物或它们的盐：        A-Bbo-C-N(O)s                (I)其中s为1或2的整数，优选s＝2；bo＝0或1；A＝R-T1-，其中R为药物残基而T1＝(CO)t或(X)t′，其中X＝O、S、NR1C，R1C为H或具有1到5个碳原子的直链的或支链的烷基，或一个自由价，t和t′为整数并等于零或1，条件是当t′＝0时t＝1；当t′＝1时t＝0；B＝-TB-X2-TBI-其中TB和TBI相同或不同；当t＝0时TB＝(CO)，当t′＝0时TB＝X，X如上定义；TBI＝(CO)tx或(X)txx，其中tx和txx具有0或1的值；条件是当txx＝0时tx＝1，而当txx＝1时tx＝0；X如上定义；X2为一个如下定义的二价桥键；C为二价-TC-Y-基团，其中当tx＝0时TC＝(CO)，当txx＝0时TC＝X，X如上定义；Y为：其中：nIX为0和3之间的整数，优选1；nIIX为1和3之间的整数，优选1；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′，彼此相同或不同，为H或直链的或支链的C1-C4烷基；RTIX、RTIX′、RTIIX、RTIIX′优选为H；Y3为含有至少一个氮原子的饱和的、不饱和的或芳香的杂环，所述环有5或6个原子；或Y为Y0，选自以下基团：-   亚烷氧基基团R′O，其中R′为直链或可能的支链C1-C20，优选含有1到6个碳原子，或为具有5到7个碳原子的亚环烷基，在该亚环烷基环上的一个或多个碳原子可以被杂原子所取代，所述环可具有R′型侧链，R′如上定义；或为其中n3为0到3的整数而n3′为1到3的整数；其中n3和n3′具有以上所述的含义；其中nf′为1到6的整数，优选1到4；其中R1f＝H、CH3而nf为一个1到6的整数，优选1到4；优选Y＝-R′O-，其中R′如上定义；优选R′为一个C1-C6烷基；其中：其中TCI和TCII相同或不同，当t＝0时TCI＝(CO)，当t′＝0时TCI＝X，X如上定义；TCII＝(CO)tI或(X)tII，其中tI和tII具有0或1的值；条件是当tII＝0时tI＝1，而当tII＝1时tI＝0；X如上定义；Y′为如上定义的Y，但是具有三个自由价而不是两个，优选为：基团，其中R′如上定义，优选为含有2到6个碳原子的烷基，或其中n3为一个0到3的整数而n3′为一个1到3的整数；其中n3和n3′具有以上所述的含义；其中在一个碳原子上的一个氢原子被自由价所取代；其中nf′为一个1到6的整数，优选1到4；其中在一个碳原子上的一个氢原子被一个自由价所取代；其中在一个碳原子上的一个氢原子被一个自由价所取代；其中R1f＝H、CH3而nf为一个1到6的整数，优选1到4；其中在一个碳原子上的一个氢原子被一个自由价所取代；优选，其中R′为直链或支链C2-C4，在Y′中的氧原子被共价连接到C1式指出的自由键末端的-N(O)s基团上；B1＝-TBII-X2a其中X2a为如下定义的单价基团，当tI＝0时TBII＝(CO)，当tII＝0时TBII＝X，X如上定义；-   X2，二价基团为这样的基团以使B：-TB-X2-TBI-的对应前体满足试验5而不满足试验4，前体中的TB和TBI自由价每个皆为-OZ、-Z或-ZI-N-ZII所饱和，ZI和ZII相同或不相同并且具有如下定义的Z值，这取决于是否TB和/或TBI＝CO或X，与t、t′、tx和txx的值有关；-   当b0＝0时，C的前体具有-TC-Y-H类型，其中TC自由价为-OZ、-Z或所饱和，ZI和ZII如上定义，满足试验5；-   X2a单价基团，以便B1-TBII-X2a的对应前体满足试验5但不满足试验4，前体中的TBII自由价为-OZ、-Z或所饱和，-ZI和ZII相同或不相同并且具有如下定义的Z值，这取决于是否TBII＝CO或X，与tI和tII的值有关；-   所述药物A＝R-T1-例如满足试验1-3中的至少一个，其中自由价如下所指出为饱和的：-  当t′＝0时用：   -  O-Z，其中Z＝H或R1a，R1a为直链或支链的C1-C10烷   基，优选C1-C5，或用，ZI和ZII如上定义；-  当t＝0时用-Z，其中Z如上定义，前提是所述药物不是一   个甾族化合物；其中试验1(NEM)是一个体内试验，在4组大鼠(每组由10只大鼠组成)中进行，对照组(2个组)和治疗组(2个组)中，其中一组对照组和一组治疗组分别给予一个剂量25mg/kg s.c.的N-乙基顺丁烯二酰亚胺(NEM)，对照组用载体处理而治疗组用载体+式A＝R-T1-的药物处理，其中所述自由价如上指出是饱和的，按照相当于未接受NEM的大鼠所能耐受的最大剂量的量给予药物，即，可以给予动物的最高剂量，而在此剂量没有明显的毒性，如可观察到的症状；当用NEM+载体+药物处理的大鼠组显示出胃肠道损害，或在用NEM+载体+药物处理的大鼠组中观察到胃肠道损害大于用载体处理的那些组，或用载体+药物处理的组，或用载体+NEM处理的组时，所述药物符合试验1，即所述药物可以用于制备通式(I)和(II)化合物；其中试验2(CIP)是一个体外试验，其中来自于脐带静脉的人内皮细胞是在标准条件下收集的，然后将其分为两组(每组重复5次)，其中的一组用在培养基中浓度为10-4M的药物的混合物处理，另外一组用载体处理；然后将在培养基中浓度为5mM的氢过氧化枯烯(CIP)加入到两组中的每一组中；相对于用载体和CIP处理的组而言，如果不能获得对CIP引起的编程性细胞死亡(细胞损害)的统计学上p＜0.01的显著抑制作用，所述药物满足试验2，即该药物可以用于制备通式(I)和(II)化合物；其中试验3(L-NAME)为一个在4组大鼠(每组由10只大鼠组成)中进行4周的体内试验并且接受饮用水，对照组(2个组)和治疗组(2个组)中的一组对照组和一组治疗组分别接受按照400mg/升的浓度加有N-ω-硝基-L-精氨酸甲酯(L-NAME)的饮用水4周，在该4周对照组给予载体而治疗组在这4周用载体+所述药物处理，一天给予一次载体或药物+载体，按照未用L-NAME预处理的大鼠组所能耐受的最大剂量给予药物，即可以给予动物的最高剂量，而在此剂量没有出现明显的毒性，如可观察到的症状；在所述的4周后，停止供应所述水24小时，然后处死大鼠，在处死前1小时测量血压并在处死后测量处死大鼠的血浆谷丙转氨酶(GPT)，并检查胃组织；当在用L-NAME+载体+药物处理的大鼠组中，分别与仅用载体处理的组、或用载体+药物处理的组、或用载体+L-NAME处理的组比较，发现更大的肝损害(GPT的测量值更高)和/或胃和/或心血管损害(血压的测量值更高)时，所述药物满足试验3，即所述药物可用于制备通式(I)和(II)化合物；在试验4中，具有如上定义的饱和自由价的B或B1前体不能满足该试验，所述试验如下：这是一个分析测定，将10-4M浓度的B或B1的前体的甲醇溶液分批加入到DPPH(2，2-二苯基-1-苦基偕腙肼-自由基)的甲醇溶液中进行所述测定；在室温下避光保存该溶液30分钟后，在517nm波长读出试验溶液和仅含有与试验溶液相同量的DPPH的溶液的吸收度；然后通过下式的方法计算由所述前体引起的对DPPH产生基团的抑制百分率：    (1-AS/AC)×100其中AS和AC分别为含有试验化合物+DPPH的溶液和仅含有DPPH的溶液的吸收度的值；接受按照本试验的化合物的标准(criterium)如下：如果如上定义的抑制百分率高于或等于50％，前体化合物满足试验4；B或B1前体必须不满足实验4；其中试验5为一个分析测定，该测定通过下述进行：将10-4M浓度的具有如上指出的饱和自由价的B或B1的前体的甲醇溶液或C＝-TC-Y-H的甲醇溶液分等份加入到由2mM脱氧核糖水溶液(含有100mM磷酸盐缓冲液)与1mM FeII(NH4)2(SO4)2的盐混合形成的溶液中；在37℃将该溶液恒温一小时后，按照顺序分等份加入2.8％三氯乙酸水溶液和0.5M硫代巴比土酸的水溶液，在100℃加热15分钟，然后在532nm读出该溶液的吸收度；通过下式的方法计算在对抗由FeII产生的残基中由B或B1的前体或C＝-TC-Y-H引起的抑制的百分率：     (1-AS/AC)×100其中AS和AC分别为含有试验化合物和铁盐的溶液和仅含有铁盐的溶液的吸收值，当B或B1的前体或C＝-TC-Y-H的如上定义的抑制百分率高于或等于50％时，所述化合物满足试验5；条件是在式(I)化合物中、在以下条件下的以下药物被排除：-   当bo＝0和C＝-TC-Y0-，其中Y0的自由价如上指出是饱和的，s＝2时，式A＝R-T1-的药物如上定义不属于以下类型：用于失禁的药物、抗血栓形成的药物(ACE-抑制剂)、前列腺素；-   当bo＝0和C＝-TC-Y-，其中Y的自由价如上指出是饱和的，和s＝2时，式A＝R-T1-的药物属于非甾体抗炎药的类型。