[发明专利]炔基磺酰胺硫醇TACE抑制剂

摘要

本发明提供结构式B的化合物(1a),或(1b),(1c),其中变量如本说明书所述,它可用于治疗由TNF－α介导的疾病,如风湿性关节炎、骨关节、脓毒症、艾滋病、溃疡性肠炎、多发性硬化、克罗恩氏病和退化软骨缺失。

主权项

1.具有结构式B的化合物：式中n’＝1或2当n’＝2时，A不存在(即为二硫化物)当n’＝1时，A为H或R14C(＝W)-；(即，其中B为下列结构式中的一个：在这些结构式中：W为氧或硫；X为SO2或-P(O)-R10；Y是如下定义的芳基或杂芳基，条件是X和Z可能不与相邻的Y的原子连接；Z是O、NH、CH2或S；R1是氢、芳基、含1-6个碳原子的烷基、含2-6个碳原子的链烯基、含2-6个碳原子的链炔基；R2是氢、如下定义的芳基或杂芳基、含3-6个碳原子的环烷基、-C5-C8-杂环烷基、含1-6个碳原子的烷基、含2-6个碳原子的链烯基、含2-6个碳原子的链炔基或CONR8R9；或R1和R2与和它们相连的原子形成环，其中R1和R2代表以下结构式中的二价基团：其中Q＝碳-碳单键或双键、O、S、SO、-N-R11、或-CONR15；m＝1-3：r＝1或2，其条件是当Q是一个键，r就等于2；芳基是被选自R7的一到二个取代基任选地取代的苯基或萘基，其中R7如下所述；如下所述的杂芳基或任选地被R7单取代或双取代，其中K为O，S，或-NR15；R3是氢或含1-6个碳原子的烷基；或R1和R3，和与它们所连的原子形成5-8元环，其中R1和R3代表以下结构式的二价基团：；和其中Q和m如上所述；A是芳基或杂芳基；s为0-3；u为1-4；R4和R5各自独立为氢、含1-6个碳原子的烷基、-CN、-CCH；R6是氢、芳基、杂芳基、含1-6个碳原子的烷基、含2-6个碳原子的链烯基、含2-6个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子环烷基或如下定义的-C5-C8-杂环烷基；R7是氢、卤素、含1-6个碳原子的烷基、含2-6个碳原子的链烯基、含2-6个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、-OR8、-CN、-COR8、含1-4个碳原子的全氟烷基、含1-4个碳原子的-O-全氟烷基、-CONR8R9、-S(O)nR8、-OPO(OR8)OR9、-PO(OR8)R9、-OC(O)NR8R9、-C(O)NR8OR9、-COOR8、-SO3H、-NR8R9、-N[(CH2)2]2NR8、-NR8COR9、-NR8COOR9、-SO2NR8R9、-NO2、-N(R8)SO2R9、-NR8CONR8R9、-NR8C(＝NR9)NR8R9、5-四唑基、-SO2NHCN、-SO2NHCONR8R9、苯基、如上所述的杂芳基；或者是如下所述的-C5-C8-杂环烷基；其中-NR8R9可形成吡咯烷、哌啶、吗啉、硫代吗啉、噁唑烷、噻唑烷、吡唑烷、哌嗪、或吖丁啶环；其中-C5-C8-杂环烷基如下所述：其中K如上所述；R8和R9各自独立为氢、含1-6个碳原子的烷基、含3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基或-C5-C8杂环烷基；R10是含1-6个碳原子的烷基、含3-6个碳原子的环烷基、如上所述的芳基或杂芳基；R11是氢、含1-6个碳原子的烷基、含3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-S(O)nR8、-COOR8、-CONR8R9、-SO2NR8R9或-COR8；R12和R13独立地选自H、-OR8、-NR8R9、含1-6个碳原子的烷基、含2-6个碳原子的链烯基、含2-6个碳原子的链炔基、含3-6个碳原子的环烷基、芳基、杂芳基、-COOR8；-CONR8R9；或RX12和R13一起形成含3-6个碳原子的-C3-C6-环烷基或-C5-C8-杂环烷基的环；或R12和R13与它们所连的碳原子能形成羰基；其条件是，R10和R12或R11和R12可形成杂环烷基的环，其中如果它们连接于相邻的原子上，就形成如上所述的环；R14是-OR8、-NR8R9、含1-6个碳原子的烷基、含3-6个碳原子的环烷基、芳基或杂芳基；R15是氢、芳基、杂芳基、含1-6个碳原子的烷基或含3-6个碳原子的环烷基；且n为0-2；或者是其医药上可用的盐。