[发明专利]炔基磺酰胺硫醇TACE抑制剂

说明书

(1)技术领域

本发明涉及炔芳基磺酰胺硫醇作为TNF-α转化酶(TACE)的抑制剂。本发明中的化合物在由TNF-α介导的疾病中十分有用，这些疾病如，类风湿性关节炎、骨关节炎、脓毒症、艾滋病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、克罗恩氏病和退化软骨丧失症。

(2)背景技术

TNF-α转化酶(TACE)会催化膜结合的TNF-α前体蛋白形成TNF-α。TNF-α是一种促炎性细胞因子，它被认为在下列病症中起主要作用：类风湿性关节炎[Shire，M.G.；Muller，G.W.Exp.Opin.Ther.Patents 1998，8(5)，531；Grossman，J.M.Branhn，E.J.Woman’s Healthl997，6(6)，627；Isomaki，P.；Punnonen，J.Ann.Med.1997，29，499；Camussi，G.；Lupia，E.Drugs，1998，55(5)，613.]，脓毒性休克[Mathison等.J.Clin.Invest.1988，81，1925；Miethke等.J.Exp.Med.1992，175，91.]、移植排斥[Piguet，P.F.；Grau等.J.Exp.Med.1987，166，1280.]、恶病质[Beutler，B.；Cerami，A.Ann.Rev.Biochem.1988，57，505.]、厌食症、发炎[Ksontini，R.；Mackay，S.L.D.；Moldawer，L.L.Arch.Surg.1998，133，558.]、充血性心力衰竭[Packer，M.Circulation，1995，92(6)，1379；Ferrari，R.；Bachetti，T.；等.Circulation，1995，92(6)，1479.]、后局部贫血重灌注伤害、中枢神经系统炎症、肠炎、抗胰岛素[Hotamisligil，G.S.；Shargill，N.S.；Spiegelman，B.M.；等.Science，1993，259，87.]和HIV感染[Peterson，P.K.；Gekker，G.；等.J.Clin.Invest.1992，89，574；Pallares-Trujillo，J.；Lopez-Soriano，F.J.Argiles，J.M.Med.Res.Reviews，1995，15(6)，533]，另外，它被证明有良好的抗肿瘤特性[Old，L.Science，1985，230，630.]。例如，对抗TNF-α抗体和转基因动物的研究表明，阻止TNF-α的形成能够抑制关节炎恶化[Rankin，E.C.；Choy，E.H.；Kassimos，D.；Kingsley，G.H.；Sopwith，A.M.；Isenberg，D.A.；Panayi，G.S.Br.J.Rheumatol. 1995，34，334；Pharmaprojects，1996，Therapeutic Updates17(8月)，au197-M2Z.]。近来，这项发现已被延用到人类身上，并被记载在“TNF-αin Human Diseases(人类疾病中的TNF-α)”，Current Pharmaceutical Design(现代医药设计)，1992，2，662。

预期TACE的小分子抑制剂对多种病症的治疗会有潜在的应用。虽然多种TACE抑制剂已公知，但许多这些分子是肽或者类肽化合物，这使得它在运用时会在生物利用率和药物动力学方面遇到难题。另外，许多这些分子作为基质金属蛋白酶特别是MMP-1的强力抑制剂是无选择性的。在MMP抑制剂的临床试验中，人们认为抑制MMP-1(胶原酶1)会造成关节疼痛[Scrip，1998，2349，20]。所以用能长期发挥作用的、选择性的、可口服生物利用的非肽TACE抑制剂治疗上述疾病是极为需要的。