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[发明专利]一种靶向配体-CN202211333934.8在审
发明人： 刘兆贵;陈平;张捷婷;王芮;徐娟;付中国;张海霖;陈璞 -专利权人：纳肽得（青岛）生物医药有限公司
申请日： 2021-09-30 - 公布日： 2023-06-27 - 主分类号： C07H15/04 文献下载
摘要：本公开涉及基因工程技术领域，具体地，本公开涉及一种靶向配体。本发明提供的靶向配体与特异性小干扰RNA序列形成siRNA缀合物，靶向ANGPTL3，通过降解细胞中ANGPTL3基因的转录物，从而降低ANGPTL3蛋白表达量，因此本公开提供的靶向配体形成的siRNA缀合物可用于预防和/或治疗血脂异常疾病。
一种靶向

[发明专利]一种基于t-SNE算法的电缆终端局放脉冲分类方法-CN202210167501.3有效
发明人：朱光亚;周凯;傅尧;刘兆贵;李原;孟鹏飞 -专利权人：四川大学
申请日： 2022-02-23 - 公布日： 2023-06-16 - 主分类号： G01R31/12 文献下载
摘要：本发明提出了一种基于t‑SNE算法的电缆终端局放脉冲分类方法，涉及局部放电技术领域，包括以下步骤：S1、采集原始数据并对原始数据进行预处理以得到样本数据；S2、基于样本数据确定困惑度参数；S3、对确定困惑度参数后的样本数据进行t‑SNE算法的降维特征提取以得到降维后的二维特征分布；S4、通过自适应聚类算法对降维后的二维特征进行聚类以得到不同类别的放电脉冲；本发明通过设置困惑度参，再通过t‑SNE算法对时频谱图进行降维处理，再通过自适应聚类算法对降维特征进行聚类，实现不同类型放电脉冲的分离，使得t‑SNE算法降维后的特征分布没有出现混叠现象，且离群点较少，具有明显优越性。
一种基于 sne 算法电缆终端脉冲分类方法

[发明专利]血管生成素样3(ANGPTL3)的siRNA及其用途-CN202180022902.3在审
发明人：陈平;刘兆贵;张捷婷;王芮;徐娟;付中国;张海霖;陈璞 -专利权人：纳肽得（青岛）生物医药有限公司
申请日： 2021-09-30 - 公布日： 2022-12-23 - 主分类号： C12N15/113 文献下载
摘要：提供一种血管生成素样3(ANGPTL3)的siRNA及其用途。通过设计合适的特异性小干扰RNA序列以及siRNA缀合物，靶向ANGPTL3，通过降解细胞中ANGPTL3基因的转录物，从而降低ANGPTL3蛋白表达量，所述的siRNA可用于预防和/或治疗血脂异常疾病。
血管生成 angptl3 sirna 及其用途

[发明专利]对小核酸进行序列修饰的方法及其应用-CN202210475164.4在审
发明人： 刘兆贵;张捷婷;赵维峰;丁彦伟;陈璞 -专利权人：纳肽得有限公司
申请日： 2022-04-29 - 公布日： 2022-11-01 - 主分类号： C12N15/113 文献下载
摘要：本发明涉及一种对小核酸进行序列修饰的方法及其应用，使用热去稳定化修饰物修饰双链RNA分子反义链在5'区域的前9个核苷酸(bp)位置内的至少一个碱基，以改善该双链RNA分子的热稳定性。优选的，所述的双链RNA分子正义链和反义链之间，有至少19个连续互补的核苷酸对构成的双链区，并且其中该双链体的热去稳定化修饰位于所述双链区域内。本发明还涉及所述的修饰后的小核酸在制备药物中的应用。本发明所述的方法对于具有特定基序的RNAi双链体试剂以及适于治疗使用的RNAi组合物而言，能够显著减少脱靶效应，并有利于抑制靶基因表达，为疾病的治疗提供理论基础。
核酸进行序列修饰方法及其应用

[发明专利]一种脂质化合物及脂质体与药物组合物-CN202110057708.0在审
发明人： 刘兆贵;张海霖;宋玉宝;姜亦宝;孙婷婷;王正勇;陈璞 -专利权人：纳肽得（青岛）生物医药有限公司
申请日： 2021-01-15 - 公布日： 2022-07-19 - 主分类号： C07C229/16 文献下载
摘要：本发明涉及一种脂质化合物，具体的提供了一种具有式(Ⅰ)所示结构的脂质化合物，式(Ⅰ)如下所示：其中，A为N或CH；X、Y、Z各自独立地选自与A连接的碳原子或碳链的化学基团；本发明提出了用于转染细胞的脂质化合物、脂质体及其在核酸等治疗剂运载和制备药物中的用途以及药物组合物，该脂质化合物可以高效递送核酸分子进入细胞，进入细胞后释放核酸分子，从而发挥核酸分子相应的功能，尤其适用于siRNA，通过RNA干扰达到基因沉默的目的，最终治疗疾病。
一种化合物脂质体药物组合

[发明专利]一种靶向性配体及其用于治疗性核酸缀合物的用途-CN202110008013.3在审
发明人：张海霖;刘兆贵;赵维峰;付中国;王正勇;陈璞 -专利权人：纳肽得有限公司
申请日： 2021-01-05 - 公布日： 2022-07-08 - 主分类号： C07H15/04 文献下载
摘要：本发明属于化学领域，尤其涉及一种靶向性配体及其用于治疗性核酸缀合物的用途。该靶向性配体包括下述组成：n个靶向基团，n个连接臂，一个分支骨架和一个尾接子。其中，n是1～4的整数，分支骨架的分支数目适应由n所指示的靶向基团与连接臂形成的基团数目。本发明所公开的靶向性配体可用于连接治疗性核酸，并将其靶向递送至肝细胞。本发明所公开的靶向性配体与治疗性核酸(包括表达抑制性寡聚化合物或RNAi剂)形成的缀合物，能够在低剂量下实现有效的基因沉默，为人类重大疾病患者尤其是肝脏靶标相关，如高血脂症等患者带来了福音。
一种靶向性配体及其用于治疗核酸缀合物用途

[发明专利]一种制备盐酸氨溴索杂质的方法以及应用-CN201911146327.9在审
发明人：何田;刘兆贵;王栋;殷海龙 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2019-11-17 - 公布日： 2021-05-18 - 主分类号： C07C291/04 文献下载
摘要：本发明公开了一种盐酸氨溴索杂质，并公开了所述盐酸氨溴索杂质的制备方法，以及其在质量控制中的应用。本发明以盐酸氨溴索为原料，通过一步化学反应，实现氨溴索杂质的合成，后续经过纯化，可得到高质量的盐酸氨溴索杂质。本发明制备得到的盐酸氨溴索杂质，对盐酸氨溴索进行质量研究具有重要意义。
一种制备盐酸氨溴索杂质方法以及应用

[发明专利]一种硫酸化多糖类似物的制备方法-CN201811521339.0在审
发明人：殷海龙;姜楠;刘兆贵;仰振球;由守谊 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2018-12-08 - 公布日： 2020-06-16 - 主分类号： C08B37/02 文献下载
摘要：本发明属于化学合成领域，特别涉及一种硫酸化多糖类似物的新制备方法。采用右旋糖酐D40为原料，经过碱性条件下的羧甲基化，脱盐纯化，将中间体钠盐通过离子交换树脂酸化后，冷冻干燥，再进行磺化反应，从而得到高度硫酸化多糖类似物。过程包括(1)溶解；(2)羧甲基化反应；(3)后处理和纯化；(4)离子交换；(5)磺酸化反应；(6)后处理和纯化；(7)冷冻干燥。开发了羧甲基化中间体和硫酸化多糖类似物纯化方法，控制并提高了产品羧甲基化和磺酸化取代基的取代度，提高了产品收率；所开发方法操作简便，所使用原料廉价易得，所制得产品质量稳定，工艺适合规模化生产。
一种硫酸多糖类似物制备方法

[实用新型]一种绿化修剪助力支架-CN201920511934.X有效
发明人： 刘兆贵 -专利权人： 刘兆贵
申请日： 2019-04-16 - 公布日： 2020-01-07 - 主分类号： A01G3/04 文献下载
摘要：本实用新型公开了一种绿化修剪助力支架，包括主支架、扣肩件、横吊支杆、弹性挂带、固定系带、辅助铁条，横吊支杆连接于主支架顶端，横吊支杆上套有一铁圈，弹性挂带与铁圈连接，弹性挂带末端设有挂带钩；扣肩件为左右两个并呈“L”形，通过辅助铁条连接于主支架底端两侧，固定系带为两条并分别固定于左右扣肩件中部与下部。本实用新型操作简单，使得绿化修剪工作更加轻松自如，有效解决了修剪作业过程费力，工作效率低的问题。
弹性挂带吊支杆肩件修剪本实用新型固定系带主支架铁圈铁条主支架顶端工作效率有效解决助力支架作业过程底端挂带绿化上套费力

[发明专利]一种纯化制备低聚异麦芽糖的方法以及应用-CN201611182342.5在审
发明人：王相玉;刘兆贵;曹红光;仰振球;吕慧忠;由守谊 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2016-12-14 - 公布日： 2017-05-17 - 主分类号： C08B37/00 文献下载
摘要：本发明涉及一种纯化制备低聚异麦芽糖的方法以及应用，其中产品指定重均分子量在800～3000Da，数均分子量在600～2800Da，其中优选为重均分子量1000～2000Da，数均分子量在800～2000Da的低聚异麦芽糖，并能有效去除单糖(至指定数值下)。具体是指直接将水解后含有低聚异麦芽糖混合组分的溶液，通过多次醇沉分级的方法，离心，干燥，得到指定分子量的低聚异麦芽糖固体。本发明涉及纯化制备的低聚异麦芽糖在食品添加剂、医药化工等领域中有广泛的应用。
一种纯化制备低聚异麦芽糖方法以及应用

[发明专利]一种高浓度碱液的制备方法以及应用-CN201610392165.7在审
发明人： 刘兆贵;祁静;仰振球;吕慧忠;由守谊 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2016-05-27 - 公布日： 2016-11-09 - 主分类号： C07D213/75 文献下载
摘要：本发明涉及一种高浓度碱液的制备方法，具体是向有机相中加入适量增溶剂和相转移催化剂，经改良得到改性溶剂，然后加入一定量的无机碱搅拌溶解得到溶液。本发明涉及的高浓度碱液主要用于精细化工中，如控制有机相碱性环境，中和高浓度非水酸溶液等多种用途。本发明制备的高浓度无机碱液可以在有机精细化工中广泛地取代有机碱。
一种浓度制备方法以及应用

[发明专利]一种用于纯化公斤级达比加群酯游离碱的方法-CN201510785844.6在审
发明人： 刘兆贵;赵永强;祁静;仰振球;吕慧忠;由守谊 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2015-11-17 - 公布日： 2016-05-25 - 主分类号： C07D401/12 文献下载
摘要：本发明涉及一种纯化公斤级达比加群酯游离碱粗品的方法，具体化合物是指3-(2-(4-脒基(正己氧基羰基)-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯，所述化合物的主要用途是用来制备抗凝血药物甲磺酸达比加群酯。本发明采用了相对简单的纯化方法，通过有效降低在公斤级制备达比加群酯游离碱过程中出现新杂质的含量，避免了新药理毒理试验的设计与开展。本发明还提高产品纯度，降低了制备成本。
一种用于纯化公斤加群酯游离方法

[发明专利]一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法-CN201510609173.8在审
发明人： 刘兆贵;赵永强;曹红光;祁静;仰振球;吕慧忠;由守谊 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2015-09-23 - 公布日： 2016-02-03 - 主分类号： C07D401/12 文献下载
摘要：本发明涉及一种用于合成制备达比加群酯脒化中间体的方法，具体化合物是指3-(2-(4-脒基-苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯盐酸盐，所述化合物的主要用途是用来制备抗凝血药物甲磺酸达比加群酯。本发明采用减少溶媒的方法，减少HCl/NH3气体的使用量，并在相对低温的条件下减压蒸馏HCl溶液，缩短蒸馏时间，降低对设备耐压性和耐腐蚀性的要求，并降低杂质含量。本发明还采用了新的纯化方法，降低溶媒损耗，提高产品纯度，降低产品成本。
一种用于合成制备加群酯脒化中间体方法

[发明专利]一种硫酸软骨素钙生产工艺-CN201510785845.0在审
发明人：曹红光;王钰琦;祁静;刘兆贵;李林秀 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2015-11-17 - 公布日： 2016-01-06 - 主分类号： C08B37/08 文献下载
摘要：本发明涉及到一种硫酸软骨素钙生产工艺，是将陆生或水生动物来源的软骨，经氢氧化钙与蛋白酶处理后，直接生产出硫酸软骨素钙，不再需要硫酸软骨素钠盐转换成钙盐的过程，减少了生产工艺步骤。
一种硫酸软骨素生产工艺

[发明专利]一种用于合成制备达比加群酯苯并咪唑中间体的方法-CN201410778775.1在审
发明人： 刘兆贵;仰振球;吕慧忠;由守谊 -专利权人：烟台东诚药业集团股份有限公司
申请日： 2014-12-17 - 公布日： 2015-07-01 - 主分类号： C07D401/12 文献下载
摘要：本发明涉及一种用于合成制备3-(2-(4-氰基苯氨基)甲基)-1-甲基-N-(吡啶-2-基)-1H-苯并【d】咪唑-5-酰胺基)丙酸乙酯的方法，所述化合物的主要用途是制备抗凝血药物达比加群酯。本发明采用价格低廉的酸性催化剂，在相对低温的浓缩过程中进行缩合制备产品。本发明能够有效缩减工艺操作时间，降低能耗，提高产品纯度，降低产品成本。
一种用于合成制备加群酯苯并咪唑中间体方法

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