[发明专利]包括施用抗－CD20抗体的B－细胞淋巴瘤联合疗法

说明书

发明领域

本发明涉及抗-CD20抗体或其片断治疗B-细胞淋巴瘤的用途，尤其是该抗体和片断在联合治疗方案中的用途。

发明背景

以前曾有人报道过抗CD20抗原的抗体作为B-细胞淋巴瘤的诊断和/或治疗剂的用途。CD20是B-细胞淋巴瘤有用的标记或靶，因为该抗原在恶性B-细胞(即不断增殖，可导致B-细胞淋巴瘤的B-细胞)表面以很高的密度被表达。

CD20或Bp35是B-淋巴细胞-限制性分化抗原，该抗原在前B细胞发育低级被表达，并保持不变直至浆细胞开始分化。一些人相信CD20分子可调节B-细胞激活过程的步骤，该步骤是细胞周期起始和分化所必需的。另外，如上所述，致瘤性(“肿瘤”)B-细胞上常以很高的水平表达CD20。CD20抗原对靶向疗法而言很有吸引力，因为它不会释放，调制或内化。

以前报道的涉及抗-CD20抗体的疗法包括：单独或与第二种经放射性标记的抗-CD20抗体或化学治疗剂联合施用治疗性的抗-CD20抗体。

事实上，食品与药品管理署批准过一种抗-CD20抗体Rituxan用于治疗复发的和以前治疗过的低级非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)的用途。有人建议联合使用Rituxan和经放射性标记的鼠抗-CD20抗体来治疗B-细胞淋巴瘤。

然而，尽管据报道抗-CD20抗体，尤其是Rituxan(美国；在英国为MabThera；一般为Rituximab)能有效治疗B-细胞淋巴瘤，如非-Hodgkin氏淋巴瘤，但经治疗的患者经常会旧病复发。因此，能研究出更有效的治疗方案将会很有利。

更特别地，如果抗-CD20抗体与其它淋巴瘤疗法相结合具有有益的效果，和如果能研究出新的能减少复发可能性或频率的联合治疗方案，结果将是有利的。如果能改善目前使用的B-细胞淋巴瘤治疗方法，用嵌合或经放射性标记的抗-CD20抗体治疗对其它治疗方法不起反应的淋巴瘤患者，结果也将是有利可图。如果抗-CD20抗体疗法，特别是与其它疗法联合的抗-CD20抗体疗法可用作除低级滤泡非-Hodgkin氏淋巴瘤(NHL)以外的其它类型的淋巴瘤的疗法，结果也将是有利可图的。

发明简述

本发明公开了B-细胞淋巴瘤联合疗法，并报道了用嵌合的和经放射性标记的抗-CD20抗体治疗复发的或难治的B-细胞淋巴瘤的好处。特别是，已发现当联合施用抗-CD20抗体，细胞因子，放射性疗法，重度骨髓抑制疗法或化学疗法进行治疗时能提供有利的协同作用。奇怪的是，与以前未接受过治疗的患者相比，以前接受过骨髓或干细胞移植的患者的整个反应速率出人意料地增加。发明详述

本发明包括治疗B-细胞淋巴瘤的联合治疗方案。通常，所述方法包括治疗复发性B-细胞淋巴瘤的方法，其中以前接受过淋巴瘤治疗的患者旧病复发，给该患者施用治疗有效量的嵌合抗-CD20抗体。所述的既往治疗包括例如用抗-CD20抗体进行的既往治疗，包括骨髓或干细胞移植的治疗，放射性疗法和化学疗法。既往化学疗法选自一组化学治疗剂和联合方案，包括CHOP,ICE，米托蒽醌，阿糖胞苷，DVP,ATRA，去甲氧柔红霉素，hoelzer化学疗法方案，La La化学疗法方案，ABVD,CEOP,2-CdA,FLAG＆IDA(随后进行或不进行G-CSF治疗),VAD,M&P,C-Weekly,ABCM,MOPP和DHAP。

本发明的方法还包括治疗患有B-细胞淋巴瘤的受试者的方法，其中所述受试者对包括上述所有疗法的其它治疗方法，即用嵌合抗-CD20抗体进行的治疗，包括骨髓或干细胞移植的治疗，放射性疗法和化学疗法不起反应。本发明特别地包括治疗患者的方法，所述患者在施用嵌合抗-CD20抗体之后未表现出可见的肿瘤减轻或消退，所述方法包括给所述患者施用经放射性标记的抗-CD20抗体。

本发明特别地提供了在施用嵌合抗体之后用经放射性标记的抗体治疗患者的方法，籍此，在施用所述嵌合抗-CD20抗体约1周至约2年之后施用经放射性标记的抗-CD20抗体。更特别地，在施用所述嵌合抗-CD20抗体约1周至约9个月之后施用经放射性标记的抗-CD20抗体。

尽管任何抗-CD20抗体都可用于本发明的方法，但优选的嵌合抗体是C2B8(IDEC Pharmaceuticals,Rituximab)。优选的经放射性标记的抗体是Y2B8，该抗体是用钇-90(⁹⁰Y)标记的鼠抗体。然而，也可使用具有其它放射性标记的抗体，尤其是经β或α同位素标记的抗体。也可使用抗-CD19抗体。