[发明专利]控释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及控制活性物质特别是药物活性成分释放的新型制剂。更详细的说，本发明涉及适于给药后经过一定的延迟时间(不释放药物的时间)在比较短的时间内释放药物的制剂，即脉冲型释放制剂。

背景技术

在药物疗法中，在(1)针对溃疡性大肠炎等炎症性肠疾病的局部治疗或(2)在小肠内容易被化学分解或酶分解的肽性药物口服给药治疗等领域中，期望药物选择性的到达小肠下部或大肠。因此，近年来为了使药物选择性的到达小肠下部或大肠，考虑到人消化道内的物理、生理环境以及制剂在消化道中移动时间，进行了制剂设计。

例如，迄今为止的肠溶性制剂或缓释性制剂并不是从这种视点出发进行制剂设计的，前一制剂在胃中有效抑制药物溶出，在小肠上部药物迅速溶出，大部分药物被吸收或分解，不能到达大肠。另外，后一制剂存在的问题是：由于药物是持续溶出的，制剂通过胃、小肠时有相当多的药物溶出。

另外，具有水不溶性高分子和肠溶性高分子组合而成的控释膜的制剂也是已知(特开平3-7238号，欧洲专利40590号)，这是口服给药后或移行到小肠后药物缓慢溶出的制剂，它不是控制溶出开始时间或溶出开始pH，不能将药物集中地带到消化道下部。

鉴于上述现有肠溶制剂和缓释制剂的缺点，以更高度、高性能的药物传送系统为目标，逐步开发了以消化道内适当部位(特别是小肠、大肠等消化道下部)的特定领域作为靶部位，可以在该部位正确释放药物的新型控制制剂。

作为采用制剂学方法制得的各种在消化道下部部位特异性释放药物的口服给药系统，已知利用制剂在消化道中移动的时间控制释放开始时间的方法或利用肠内细菌控制释放部位的方法等。

在特公平2-58246号中公开了一种压缩片剂，无论药物在胃中滞留时间长短，均可在结肠特异性崩解释放出活性成分。但是，该压缩片剂是利用结肠内存在的细菌的制剂，因此存在下述缺点：由于结肠内细菌的个体差异崩解时间各不相同，肠内细菌的分解活性低时分解需要花费时间。

特开平4-235123号公报中公开了一种由丙烯酸乙酯·甲基丙烯酸甲酯·甲基丙烯酸三甲基乙基氯化铵共聚物(Eudragit RS，注册商标，Rohm Pharma公司)以及疏水性盐(硬脂酸钙)构成的被膜包衣的控释型制剂。这是在一定时间后释放药物化合物的所谓S型控释制剂，通过控制被膜中水的透过速度，控制溶出开始的时间，为了准确控制溶出开始时间，有必要正确控制被膜量。另外，被膜厚的情况下，还存在溶出开始后难以得到药物快速溶出速度的缺点。而且，该制剂是口服给药一定时间后释放药物的系统，难以确定特定释放部位。

特开平4-264022号中公开了一种下部消化道释放型口服制剂，它在以壳聚糖为主体的基质构成的硬胶囊中填充含有固体有机酸和主药成分的固体制剂，在上述胶囊的表面形成肠溶性被膜。这是通过硬胶囊的厚度调节溶出开始的时间，为了控制溶出开始时间，必须正确控制胶囊膜的厚度。

特表平4-505004号中公开了一种控释制剂，它是用水膨润性栓塞住水不溶性胶囊，在吸水的同时栓开始膨润，一定时间后栓脱落，胶囊内的药物释放出来。但是，该制剂是口服给药一定时间后释放药物的系统，制剂在胃内的滞留时间存在个体差异，因此确定消化道内的释放部位是非常困难的。

这些现有的局部治疗用肠溶制剂也存在结构复杂、由于pH或胃内滞留时间等个体差异溶出时间各不相同的缺点，难以控制延迟时间，而且从溶出开始后迅速全量溶出得到有效血药浓度的角度来看是不够的。

因此，作为利用制剂在消化道内的移行时间的系统，由于制剂通过小肠的时间在个体之间几乎是一定的，考虑出几种可以排除制剂在胃内滞留时间的不同，利用在小肠内移动时间的系统。这些系统在胃内滞留时药物不释放，由胃排出移行到小肠一定时间后，也就是在离胃有一定距离的部位，例如消化道下部的大肠部位可以特异性释放药物。

具体的说，例如特开平4-501411号中公开了一种通过实施3层包衣使药物在一定延迟时间后释放的制剂，这3层包衣是：在pH7.0以上溶解的阴离子性共聚物包衣形成的内部层，含有pH非依存性膨润凝胶化形成凝胶层的凝胶化聚合物的中间层以及含有在肠内迅速溶解的适量胃耐性聚合物的外层部。但是，该制剂由于凝胶化聚合物的溶解速度容易受消化道内运动的影响，可能会造成延迟时间各不相同，如上所述它也是结构、制备方法非常复杂的系统，存在缺点。