[发明专利]吡咯并吖庚因化合物

说明书

技术领域

本发明涉及新的吡咯并吖庚因化合物。更具体地，本发明涉及吡咯并[3，2-c]吖庚因化合物、吡咯并[3，4-c]吖庚因化合物以及它们的盐，所述化合物和盐具有强烈的α₁-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用，并适于用作用于预防或治疗下述疾病的药物：循环疾病如高血压，心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄，脑血管障碍如脑梗塞和蛛网膜下出血后脑后遗症，以及外周循环障碍如闭塞性动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎，Raynaud病和Buerger病；本发明还涉及这些化合物的制备方法；以及包含它们作为有效成分的药物。

背景技术

迄今为止，已知有多种作用于循环系统的药物产品，其中包括各种可用作血管扩张药的产品。

在这些血管扩张药中，以哌唑嗪为代表的α₁-阻断剂是研制活性化合物的研制目标，这是由于它们具有下列优点：(1)它们具有强烈且安全的抗高血压作用，(2)它们不对脂肪代谢或糖代谢产生不利影响，和(3)对于患有并发症的高血压患者来讲，它们的使用非常便利。除哌唑嗪外，目前临床使用的α₁-阻断剂可提及的还有布那唑嗪，特拉唑嗪，哌胺甲尿啶，多沙唑嗪等。而且，预期具有α₁-阻断作用和抗血清素作用结合性质的药物将是更好的高血压治疗剂，这是由于它们可能会减少基于α₁-阻断作用的抗高血压作用所诱发的副作用，如直立性低血压和反射性心动过速。

而且，由于高血压患者的血小板聚集能力一般较强，往往具有较高的血栓形成倾向，因此他们易发生局部缺血性心脏病或外周循环障碍疾病。作为参与血栓形成的因素之一，已知的有血清素(5-羟色胺)。血清素是一种富积在血液组分血小板和中枢神经系统中的化合物，另一方面，这种化合物起着神经递质作用。在血小板中，当受到血栓烷(thromboxane)A₂，ADP，胶原等刺激时，便释出血清素，它们通过激活血小板和血管平滑肌细胞中的血清素-2受体，对各种血小板聚集因子的释放起协同作用，并且通过α₁-受体对去甲肾上腺素引起的血管收缩也起协同作用，从而诱发强烈的血小板聚集和血管收缩作用[P.M.Vanhoutte，“心血管药理杂志”(Journal of CardiovascularPharmacology)，Vol.17(Suppl.5)，S6-S12(1991)]。

同样，血清素增强血管平滑肌细胞增殖的作用也是公知的[S.Araki等，“动脉粥样硬化”(Atherosclerosis)，Vol.83，pp.29-34(1990)]。人们已经认识到，特别是当内皮细胞象在动脉硬化或心肌梗塞中那样受到损伤时，血清素的血管收缩作用和血栓形成作用急剧增强，从而减少或甚至可能完全终止对心肌、大脑和外周器官的供血[P.Golino等，“新英格兰医学杂志”(The New England Journal of Medicine)，Vol.324，No.10，pp.641-648(1991)，Y.Takiguchi等，“血栓形成和止血”(Thrombosis andHaemostasis)，Vol.68(4)，pp.460-463(1992)，A.S.Weyrich等，“美国生理学杂志”(American Journal of Physiology)，Vol.263，H349-H358(1992)]。受血清素或血清素-2受体的这种作用引导，目前正进行着各种尝试以使用血清素-2受体拮抗剂作为心脏、大脑和外周组织的局部缺血性疾病的治疗药物。

由上所述，预期具有α₁-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性的药物将具有血管扩张作用、抗血小板作用和抑制血管平滑肌细胞增殖作用，并被认为不仅是预防或治疗高血压的有效药物，而且还是预防或治疗下述全身性循环疾病非常有效的药物：如心力衰竭，局部缺血性心脏病如心绞痛，心肌梗塞和PTCA后再狭窄，脑血管障碍如脑梗塞和蛛网膜下出血后脑后遗症，以及外周循环障碍如闭塞性动脉硬化，血栓闭塞性脉管炎，Raynaud病和Buerger病。

迄今，已报道了数种具有α₁-阻断作用和血清素-2受体拮抗作用结合特性的药物。但这些药物在其效力、对其它受体的选择性、毒性、副作用等方面还存在许多有待改进的难题。因此，迫切需要提供更优越的化合物。

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