[发明专利]用作抗氧化剂的取代的苯酚和苯硫酚

说明书

冠心病(CHD)现已成为工业化国家主要的死亡原因。尽管最近的CHD死亡率有所下降，在美国，每年仍有超过500,000人死于CHD。据估计，美国一年直接和间接花在CHD上的费用超过一千亿美元。CHD的主要原因是动脉粥样硬化，这是一种以脂质在动脉管壁中的沉积为特征的疾病，从而导致管道狭窄，最终使血管系统硬化。

动脉粥样硬化(由其主要的临床并发症缺血性心脏病所表现出来)被认为是开始于动脉内皮的局部损伤，然后，动脉平滑肌细胞从中间层向内膜层增生，同时伴有脂质的沉积和泡沫细胞在损伤处的蓄积。随着动脉粥样硬化斑的进展，越来越多的血管逐渐被阻塞，最后可导致局部缺血或梗塞。因此，提供一种在患者需要的时候抑制动脉粥样硬化进展的方法正是人们所需要的。

血胆甾醇过多是一种重要的与CHD有关的危险因素。例如在1984年12月，一个健康共同发展协会研究小组国家研究所得出结论说，降低血浆胆甾醇水平(特别是低密度脂蛋白胆甾醇的血液水平)无疑会减少CHD引起的心脏病发作的危险。血清脂蛋白是脂质循环的载体。根据它们的密度分类如下：乳糜微粒、极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。乳糜微粒主要参与饮食中甘油三酯和胆甾醇从肠向脂肪组织与肝脏的转移。VLDL将内源性合成的甘油三酯从肝脏释放到脂肪与其他组织中。LDL将胆甾醇转移至外周组织，并调节这些组织中的内源性胆甾醇水平。HDL将胆甾醇从外周组织转移至肝脏。动脉壁胆甾醇几乎全部来自LDL(Brown和Goldstein，《生物化学年鉴》(Ann.Rev.Biochem.)52,223(1983)；Miller，《医学年鉴》(Ann.Rev.Med.)31,97(1980))。在低水平LDL患者中，很少发生动脉粥样硬化。因此，需要提供一种降低血胆甾醇过多患者或具有形成血胆甾醇过多危险的患者血浆胆甾醇的方法。

提高的胆甾醇水平也与大量疾病状态有关，包括再狭窄、绞痛、脑动脉硬化和黄瘤。需要提供一种降低患者血浆胆甾醇的方法，该患者患有再狭窄、绞痛、脑动脉硬化、黄瘤和其他与胆甾醇水平提高有关的疾病状态或具有形成这些疾病的危险。

血管细胞粘着分子-1(VCAM-1)和细胞间粘着分子-1(ICAM-1)是属于免疫球蛋白超家族的粘着分子，它们在血管内皮细胞和平滑肌细胞中被细胞因子例如白介素-1(IL-1)、白介素-4(IL-4)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)上调。在炎性反应中，通过与适当的整合蛋白反受体的相互作用，VCAM-1和ICAM-1介导白细胞粘着作用与跨内皮的移行作用。VCAM-1和/或ICAM-1的抑制剂对多种类型的慢性炎症具有治疗学上的应用，包括动脉粥样硬化、哮喘、类风湿性关节炎和自身免疫性糖尿病。例如，对患者动脉粥样硬化斑的原位杂交与免疫组织化学分析证明，粘着分子(VCAM-1和ICAM-1)的水平高于非疾病区。O’Brien,K.D．等《临床研究杂志》(J.Clin.Invest.)92,945-951(1993)；Davies,M.J．等《病理学杂志》(J.Pathol.)171,223-229(1993)；Poston,R.N．等《美国病理学杂志》(Am.J.Pathol.)140,665-673(1992)。致动脉粥样化的饮食诱发了粉瘤兔子主动脉内皮和血管平滑肌细胞中的VCAM-1表达。Poston,R.N．等，出处同上；Cybulsky,M.I．等《科学》(Science)251,788-791(1991)；Li,H．等《动脉硬化与血栓形成》(Arterioscler.Thromb.)13,197-204(1993)。鉴于以前所作的这些研究，提高了的VCAM-1表达据信是与动脉粥样硬化斑的起始与进展有关的，这是通过循环中的单核细胞向损伤区的募集反应来实现的。