[发明专利]包含造影剂的容器

说明书

本发明涉及用于造影剂、更具体地用于含有或适于含有挥发物的造影剂的储存装置。

人们熟知，例如在血管系统，特别是在心动描记法，以及组织微血管的研究中，超声成像法包括一种可能有价值的诊断工具。现已提出，使用各种造影剂来增强所得声像，其中包括固体颗粒的悬浮液、乳化液滴、气泡和密封气体或液体。一般认为，易压缩的低密度造影剂在其所产生的声能反向散射方面特别有效，因此，制备含气体系和气体生成体系，如含有或适于含有挥发物的造影剂已引起人们的极大关注。

人们非常关注对用于含气超声造影介质的气体的选择，这样可增强各种性能，如其稳定性和回声效应的持续时间。因此，例如，WO-A-9305819提出，使用系数Q大于5的气体的自由微泡，其中

Q=4.0×10^－7×ρ/C_sD

(ρ为气体密度，公斤/米³；C_s为气体的水溶解度，摩尔/升；D为气体在溶液中的扩散率，厘米³/秒)。现已详细列出了据说能满足这种要求的气体，其中包括各种烃类，如烷烃、烯烃等，和卤化物，如六氟化硫、十氟化二硫、六氟化钨，溴化和/氯化和/或氟化和/或碘化烃类，溴化醛类、氟化酮类、氟化胺类、氟化硫醇类、等。

EP-A-0554213提出，人们可通过向注气微囊中加入至少一种气体而赋予其以耐压破性，对于所述气体来说，除以其分子量平方根的其水溶解度、以标准条件下的气体升数/水升数表示、不超过0.003。据说，优选的这些气体包括，卤化物如六氟化硫、六氟化硒和各种Freons。

WO-A-9416739公开了包含液包液胶态分散液的超声造影剂，其中分散相为其沸点低于成像者体温的液体。因此，在投药给成像者之后，这种试剂可通过相变成为回声气泡。据说，合适的挥发性分散相液体的例子包括：脂族烃类，如丁烷和戊烷，和有机卤化物，特别是氟烃类，如全氟丁烷、全氟戊烷和全氟新戊烷。

WO-A-9503835提出，使用包含其组成基于微泡内外气体分压的气体混合物的微泡，这样需根据微泡尺寸来考虑渗透效应。有代表性的混合物包含，在血液或浆液中具有低气压和有限溶解度的气体(如，氟烃)、以及能够与正常血液或浆液中气体较快交换的另一种气体(如，氮气、氧气、二氧化碳或其混合物)。

WO-A-9516467提出，使用包含气体A和B的混合物的超声造影剂，其中气体B的量为0.5-41％v/v，分子量大于80道尔顿，且其在标准条件下的水溶解度低于0.0283ml/ml。有代表性的气体B包括：卤化气体，如硫氟化硫，和各种溴化和/或氯化和/或氟化烃类。作为混合物剩余部分的气体A，其代表例包括：空气、氧气、氮气、二氧化碳及其混合物。

WO-A-9608234所要求的容器包含脂悬浮水相和完全与脂相分离的气相，比如包含诸如烷烃或烯烃的烃类或，更优选氟化气体如全氟烃。据说，通过振荡这种容器的内容物可产生在，例如超声或磁谐振成像中用作造影剂的注气微脂粒组合物。

WO-A-9618420涉及包含气泡的产品，所述气泡固定在包含合适稳定助剂等的生理上可接受的冻结含水载体介质内；这种产品可融化生成可注射的超声造影剂。据说，有代表性的气体包括：含卤气体，如六氟化硫、全氟甲烷、全氟乙烷、全氟乙烯、全氟丙烷、全氟丙烯、全氟丁烷、全氟丁-2烯、全氟丁二烯、全氟环丁烷、全氟戊烷、全氟环戊烷及其混合物。

在具有给定气体含量的气氛下，通过包含合适的表面活性剂、助剂、稳定剂等，如上述EP-A-0554213、WO-A-9503835和WO-A-9516467中所公开的造影剂通常可用作干配方。通过在，例如静脉注射投药前含有加入载液，如无菌无热原水或盐水，可重新配制这种干配方。

WO-A-9416739和WO-A-9608234中所公开的造影剂可用作液体配方。WO-A-9608234中的那些造影剂特别要求，在脂水相上的液上空间存在气体。按照WO-A-9416739，造影剂储存态上的任何液上空间都可能包含某些蒸汽态的分散相物质，这归因于这种物质所固有的挥发性。

一般来说，造影剂及其前体，如干配方通常装在密闭容器，如用各种密闭装置如塞子或隔膜密封的小瓶或其它容器，或预注注射器中。有利的是，这种容器的内容物可构成或生成合适的单位剂量的造影剂。容器如小瓶通常可包含玻璃和/或塑料材质，且用包含塑料的密封装置，如弹性体进行密封。容器如注射器也可包含玻璃和/或塑料材质，且通常可包括塑料柱塞。